2018年12月18日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息，提示医务人员英夫利西单抗（商品名：类克）的说明书已经修订，增加了蕈样肉芽肿的新的安全性信息，警示使用英夫利西单抗在一些患者中可以导致狼疮样综合征。

      英夫利西单抗是一种人鼠嵌合体单克隆抗体，可以与肿瘤坏死因子α（TNF-α）结合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫调节细胞因子，过量表达时介导慢性炎症。英夫利西单抗主要用于以下疾病的治疗：类风湿关节炎（与甲氨蝶呤联用）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

蕈样肉芽肿

      TGA基于国内3例不良事件报告发现的这个安全性信号，蕈样肉芽肿（一类皮肤T淋巴细胞瘤）与使用英夫利西单抗的比例报告比值比（PRR）偏高。基于这些报告以及对信号的进一步评估，TGA与正在与类克的持证商合作将此风险纳入产品信息的不良反应项下。一旦作为原研药的类克说明书进行了更新，相关仿制药的说明书也将要求更新以反映新的安全性信息。

      蕈样肉芽肿是一种罕见疾病，但却是皮肤T淋巴细胞瘤最常见的类型。患者通常伴有局部或广泛的皮肤斑块、皮肤肿瘤和/或泛发性红皮病，一般是非光暴露的皮肤受影响，特别是在早期，皮肤损害很像常见的皮肤疾病，如湿疹和银屑病，因此诊断困难1.2。蕈样肉芽肿病程是可变的，一些患者的疾病仅限于皮肤，而有些患者同时发生了影响淋巴结、血液或内脏器官等皮肤以外的疾病1。

      仅有皮肤症状的疾病早期（斑块或斑块病）可以使用皮肤定向治疗（如放射疗法、紫外线疗法、局部化疗和局部免疫调节疗法），相比疾病后期预后更好，后期基本上无法治愈3。

      蕈样肉芽肿的发病原因尚不明确，但认为是与遗传和表观遗传异常有关4。已有与TNF-α治疗2.5和银屑病2本身可能有关的报道。TGA收到的3例英夫利西单抗蕈样肉芽肿报告发生在用于非银屑病的治疗。

      医务人员应密切监测英夫利西单抗治疗患者的皮肤，如果患者出现损伤，如红斑或斑块，应考虑诊断为蕈样肉芽肿。

狼疮样综合征

      使用英夫利西单抗引起TNF-α相对缺乏是由于导致易感患者亚组自身免疫过程启动的结果，并有文献证明。英夫利西单抗的产品说明书在特殊警告和注意事项、不良反应项下已包含了狼疮样综合征的信息，该不良反应列为罕见。

      2017年-2018年期间，TGA日常监测发现英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征不良事件报告数量有所增长。2017年TGA收到了21例报告（20例英夫利西单抗为唯一怀疑药），2018年至2019年9月11日期间收到15例报告（13例英夫利西单抗为唯一怀疑药）。而2015年收到6例报告，2016年收到了9例报告。

      截至2018年9月11日，TGA不良事件报告数据库（DAEN）中英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征报告共114例，其中103例英夫利西单抗为唯一怀疑药。药源性狼疮样综合征可以发展为多种全身表现，最常见的包括：发热、肌痛、关节痛、关节炎、浆膜炎、皮疹。患者通常伴有关节痛、肌痛、不适、发烧、皮疹和/或浆膜炎等几种症状，但是药源性狼疮样综合征的患者经常不表现出足够数量的症状来满足特发性系统性红斑狼疮的判断标准。药源性亚急性皮肤红斑狼疮典型症状为环形或银屑病样、光导分布性皮疹6。血液学异常和更严重的表现不常见，如肾脏疾病和中枢神经系统症状，尽管这些症状也可能伴随狼疮样综合征的发生肿。

      如果患者使用英夫利西单抗治疗后出现了狼疮样综合征的症状，且抗双链DNA抗体阳性，应及时停药。

参考文献：

      1.Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch of Dermatol. 2000; 136: 504-510.

      2. Nikolaou V, Papadavid E, Economidi A, et al. Mycosis fungoides in the era of antitumour necrosis factor-α treatments. Br J Dermatol. 2015; 173: 590-593.

      3.Foss FM, Girardi M. Mycosis fungoides and sezary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2017; 31: 297-315.

      4.Wong HK. Novel biomarkers, dysregulated epigenetics, and therapy in cutaneous T-cell lymphoma. Discov Med. 2013; 16: 71-78.

      5.Ganzetti G, Molinelli E, Campanati A, et al. Mycosis fungoides- like eruption and infliximab. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 610-611.

      6.Merola JF. Drug-induced lupus. UpToDate. January 2017 [cited 2018 Aug 30]

（澳大利亚TGA网站）

来源于药物警戒快讯2019年2月20日第2期（总第190期）