美国警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝药Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕见严重肝损伤风险

2019年8月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布了关于抗丙肝药物的肝损伤的药物安全声明。声明称FDA收到了中度至重度肝功能损害患者使用Mavyret（格卡瑞韦哌仑他韦片，商品名：艾诺全）、Zepatier（艾尔巴韦格拉瑞韦片，商品名：择必达）或Vosevi治疗慢性丙型肝炎导致罕见的肝功能恶化或肝衰竭的病例报告。上述药物均包含丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂，不能用于中度至重度肝功能不全患者。大多数患者停药后症状缓解或肝功能恶化得到改善。

上述药物对于肝功能正常或轻度损害的患者是安全有效的。在大多报告病例中，肝衰竭发生在中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C级）或具有其它严重肝病的体征和症状的患者中，这些患者本不应使用这些药物。某些情况下，尽管有证据表明基线血小板减少或门静脉内压力升高，但轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）的患者未报告肝硬化或代偿性肝硬化。此外，一些病例既往还具有其它危险因素，例如肝癌、酗酒或与严重肝病相关的内科疾病。这些因素可能会导致抗丙肝药物治疗期间肝功能的临床恶化或肝衰竭。在大多数情况下，肝衰竭或代偿失调通常在开始治疗的前4周内发生。

FDA在文献和不良事件报告系统中共识别了63例使用Zapatier、Mavyret和Vosevi治疗丙肝发生严重肝功能恶化（又称为肝代偿失调）的病例报告，其中Mavyret 46例，Zapatier 14例，Vosevi 3例。63例病例中，8例死亡，10例仅报告了高胆红素血症和黄疸，不伴随转氨酶升高或其它肝失代偿事件。绝大多数患者用药前为中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B和C级）。

63例病例中，13例无肝硬化，18例为代偿性肝硬化，21例为失代偿性肝硬化，11例基线肝功能不详。超过半数的病例在基线检查时被错误分类为没有肝硬化或轻度代偿性肝硬化（Child-Pugh A级），并伴有晚期肝病或存在危险因素的证据，如血小板减少、门脉高压和酗酒；或在接受治疗前患有已指示或可直接导致肝失代偿或肝衰竭进展的影响肝功能的严重疾病。出现肝脏相关事件或肝失代偿的中位时间为开始治疗后22天，从2天到16周不等。最常见的肝脏相关事件包括高胆红素血症（n=42）、黄疸（n=32）、腹水（n=27）和肝性脑病（n=12）。63例病例中，39例停药后症状消失或肝功生化检测值下降，2例重新开始治疗后症状复发。

FDA批准Mavyret、Zepatier和Vosevi用于治疗肝功能正常或轻度损害（Child-Pugh A级）的慢性丙肝。在肝硬化代偿期或轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者中开展的临床试验表明其耐受性良好且有效性高。上述药物通过阻止HCV增殖来减少体内的病毒含量，可逐步从体内清除HCV病毒或治愈肝炎，从而阻止或减少HCV造成的肝脏损害。当遵循说明书适应症使用时，这些药物仍然是安全有效的。

对于已经患有严重肝脏疾病或存在危险因素（例如肝癌或酗酒）的患者，密切监测尤为重要，上述因素可能导致临床肝功能恶化或治疗期间肝衰竭。出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等肝失代偿的症状或体征时应停药。既往有肝失代偿史的患者不应处方Mavyret和Zepatier；Vosevi仅用于之前其它HCV治疗失败者，除非获益大于肝损伤、肝衰竭或死亡的风险，否则不推荐用于有肝失代偿史的患者。

患者应了解上述药物的严重肝损伤风险是罕见的。但如果出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等可能的肝功能损害症状，应立即就医。如果具有肝功能损害或其它可能导致肝功能恶化的危险因素（例如酗酒史），应与医务人员沟通用药的获益和风险。未经与医务人员沟通请勿擅自停药，过早停止治疗可能导致疗效不足、从而使HCV复发，可能逐步导致严重的肝脏疾病和并发症，包括肝硬化、肝癌和死亡。这些药物在肝功能正常或轻度损害的患者中使用广泛且安全有效。

FDA建议医务人员可以继续给肝功能正常或轻度损害（Child Pugh A级）的患者按说明书处方Mavyret、Zepatier或Vosevi。应评估患者基础肝病的严重程度，密切监测肝功能恶化的症状和体征，如肝酶升高、黄疸、腹水、脑病和静脉曲张出血，按照说明书提示进行肝功能实验室检查，出现肝失代偿症状或临床表现时停药。有任何肝失代偿史的患者均不应使用Mavyret和Zepatier。鼓励患者仔细阅读说明书以了解有关信息。

（美国食品药品管理局FDA网站）

来源于药物警戒快讯2019年10月24日第10期（总第198期）