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首都医科大学附属北京天坛医院

药物警戒

英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

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英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

2019年7月17日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息,警示已有报告使用托珠单抗(商品名:雅美罗)治疗出现严重肝损伤的病例,这些病例出现在开始治疗2周到使用5年以上。MHRA建议开始托珠单抗治疗之前,应先检查谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的水平,并在治疗的前6个月每4-8周监测一次。

给医务人员的建议

  托珠单抗用药患者中已出现罕见但严重的药物性肝损伤病例,包括急性肝衰竭和肝炎;有些病例需要肝移植。

  如果患者出现疲劳、腹痛和黄疸等肝损伤的体征和症状,建议他们立即寻求医疗帮助。

  在有风湿病适应症的患者中,在开始治疗时、治疗的前6个月中每4-8周以及此后每12周监测ALT和AST的水平。

  ALT或AST高于正常上限(ULN)1.5倍的患者中考虑开始治疗时应谨慎使用;对于ALT或AST高于ULN 5倍的患者,不建议开始治疗(见下文)。

  如果发现肝酶异常,请参考建议的剂量调整方案,这一剂量调整方案与原处方信息相同、本次未做修改(见下文 )。

  向医生报告与托珠单抗有关的任何可疑不良反应,并向黄卡系统进行报告。

严重肝损伤病例评价

托珠单抗会引起暂时或间歇性的轻度至中度肝转氨酶升高,当与潜在的肝毒性药物(例如甲氨蝶呤)联合使用时,发生率会增加。欧盟最近的一项持续评价发现,在极少数情况下,托珠单抗治疗与严重的肝损伤有关。

对来自临床试验、非干预性研究、自发报告和公开文献的数据进行的评价确定了全球范围内的8例与托珠单抗相关的药物引起的肝损伤,包括急性肝衰竭、肝炎和黄疸。

在本次信息发布之时,全球的托珠单抗暴露量估计超过100万患者年。

病例报告详情

此类事件发生于开始托珠单抗治疗后2周至5年以上的患者中,中位潜伏期为98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。

1例患者中,托珠单抗治疗2周后观察到肝功能检测酶升高,并且在治疗开始后约6周诊断出药物导致的肝损伤。值得注意的是,该患者先前曾接受赛妥珠单抗治疗,查肝功能发现肝酶升高。

在其余病例中,有4例报告的不良反应发生时间约为3-4个月。在另一种情况下,患者开始托珠单抗治疗并在肝功能障碍症状发生之前约18个月,肝功能检查结果正常。1名患者在开始使用托珠单抗之前肝功能正常,然后在5年后的常规测试中发现肝功能酶升高,此最后一例病例没有报告肝酶升高的最初发生时间。

上述严重肝损伤病例是罕见的,在批准的适应症中,托珠单抗的获益仍大于风险。已发出致医务人员信函以提醒这一信息。

肝功能监测建议

对于类风湿关节炎、巨细胞动脉炎(GCA,giant cell arteritis),多发性幼年特发性关节炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis)和系统性幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis)的患者,接受托珠单抗治疗后的头6个月,应每4-8周监测ALT或AST,此后6个月每12周监测一次肝功能。

根据当前的说明书信息,在考虑对ALT或AST高于ULN1.5倍的患者应慎用托珠单抗治疗。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建议使用托珠单抗治疗。

如果患者出现肝脏损伤的体征和症状,例如疲倦、腹痛或黄疸,建议患者立即寻求医疗帮助。

需注意,上述更新不适用于细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)的适应症。

肝酶异常时的剂量调整

肝酶异常引起的剂量调整与当前产品信息中建议的剂量调整相同,详见下表。

 ALTAST实验室检测值

 使用预装笔或注射器托珠单抗治疗类风湿关节炎和巨细胞动脉炎的患者

 输液治疗类风湿关节炎和巨细胞动脉炎的患者

多关节型幼年特发性关节炎和全身性幼年特发性关节炎患者 

 1-3ULN

 如果合适,调整联合使用的抗风湿药(用于类风湿性关节炎)或免疫调节剂(巨细胞性动脉炎)的剂量。为了在此范围内持续增加,请将托珠单抗的剂量频率降低至每隔一周注射一次,或中断托珠单抗的治疗,直到ALTAST恢复正常为止。根据临床情况,每周或每隔一周重新注射一次。

 如果合适,调整联合使用的甲氨蝶呤的剂量。要在此范围内持续增加,请将托珠单抗剂量降低至4 mg / kg或中断托珠单抗直至ALTAST恢复正常。根据临床需要,以4 mg / kg8 mg / kg重新开始。

 如果合适,调整联合使用的甲氨蝶呤的剂量。为了在此范围内持续增加,中断托珠单抗直至ALTAST恢复正常。

 3-5ULN

 中断托珠单抗给药直至ULN低于3倍,并遵循ALT / AST 1-3ULN的建议。如果持续增加高于ULN3倍(通过重复检测确认),请停用托珠单抗。

 中断托珠单抗剂量直至低于ULN3倍,并按照上述建议进行1-3倍的ULN。如果持续增加高于ULN3倍,则停止使用托珠单抗。

 如果合适,调整伴随甲氨蝶呤的剂量。中断托珠单抗给药直至ULN低于3倍,并遵循建议1-3ULN

 高于5ULN

 停用托珠单抗。

 停用托珠单抗。

 停用托珠单抗。因实验室异常而停止在多关节性幼年特发性关节炎和全身性幼年特发性关节炎中停用托珠单抗的决定应基于个别患者的医学评估。

背景信息

托珠单抗是一种白介素抑制剂,适用于与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎、成年患者的巨细胞动脉炎(仅皮下制剂)、多关节性幼年特发性关节炎(年龄在2岁及以上的患者)和全身性幼年特发性关节炎。

如果对甲氨蝶呤不耐受或不宜继续接受甲氨蝶呤治疗,可以单独使用托珠单抗。

托珠单抗还适用于治疗2岁及2岁以上患者的嵌合抗原受体T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征(仅静脉内制剂)。

(英国药品和健康产品管理局MHRA网站)

来源于药物警戒快讯2019年10月24日第10期(总第198期)

 

 


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