2020年2月12日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布警示信息称，基于一项已完成的关于阿仑单抗治疗多发性硬化的获益和风险（包括致命的不良反应）评估，提出了修订阿仑单抗的适应症、增加新的禁忌症以及在治疗前、中和后加强监测要求的建议。 

　　阿仑单抗获批用于治疗成人复发缓解型多发性硬化的单克隆抗体。2019年5月，在一次针对阿仑单抗输液后数天内可发生严重心血管反应以及免疫介导不良事件的欧洲紧急安全审查中，MHRA收到了关于使用阿仑单抗治疗多发性硬化的临时限制使用的通知。该审查认为在患者给予阿仑单抗输液后1-3天内，严重且罕见的心血管反应可在没有任何可识别的危险因素的情况下发生。这些不良反应包括心肌缺血、脑出血、头颈动脉夹层、肺泡出血和非免疫性血小板减少。该审查也发现了非预期和潜在的致命性免疫介导的反应可在给予阿仑单抗治疗后的数月至至少4年内发生，不良反应包括自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和获得性A型血友病。该审查还确认了阿仑单抗治疗后，报告的包括肝炎在内的严重EB病毒再激活病例。一些患者在接受治疗后出现了一种以上的自身免疫性疾病。 

　　阿仑单抗目前仅用于成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者，包括以下2种情况：患者在一个完整和充分的疗程中未对另一种疾病调修药作出反应；或者已迅速进展为严重的复发缓解型多发性硬化。针对本品的新的禁忌症和风险最小化措施已出台，并向阿仑单抗的处方医生和配药人员发送了致医生函。 

　　与阿仑单抗相关的血小板减少（包括免疫和急性非免疫原性病例）的频率是常见，每10个患者中就有1个发生。心肌梗塞、肺泡出血和动脉夹层的频率是未知的，因为这些不良反应仅在上市后监测中观察到。然而，据上市后报告估算，经过一周的治疗，阿仑单抗相关的不良事件发生率为：每1万个患者中，有2个心肌梗塞病例，3.6个脑卒中病例，1.6个动脉夹层病例，4.3个肺泡出血病例。 

　　获得性A型血友病的发生频率为偶见（最高百分之一），噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发生率为罕见（最高千分之一）。自身免疫性肝炎的发生频率尚不清楚，因为这种不良反应只在上市后监测中才观察到。据估计，上市后的报告率为每1万名患者中10.7个自身免疫性肝炎病例。 

　　给医务人员的建议 

　　限制适应症 

　　• 阿仑单抗在成人患者中，只作为单一疾病调修药用于以下情形的治疗： 

　　    • 高度活跃的复发缓解型多发性硬化，在一个完整而充分的治疗过程，对至少一种疾病调修药无反应； 

　　    • 快速进展的严重复发缓解型多发性硬化，定义为1年内2次或以上的致残性复发，和脑磁共振成像(MRI)中一个或多个钆增强病变或与最近的MRI扫描相比，一个显著增加的T2病变负荷。 

　　新的禁忌症和修订的监测要求 

　　• 阿仑单抗禁止在下列患者中使用： 

　　    • 严重的活动性感染，直至完全治愈； 

　　    • 未控制的高血压； 

　　    • 头颈动脉夹层病史； 

　　    • 脑卒中病史 

　　    • 心绞痛或心肌梗死病史； 

　　    • 凝血异常，包括抗血小板治疗或抗凝治疗； 

　　    • 自身免疫性疾病(多发性硬化症除外)。 

　　• 只在有重症监护设施的医院使用阿仑单抗； 

　　• 密切监测阿仑单抗输液前、中、后患者的心血管反应和非免疫性血小板减少； 

　　• 在最后一次注射后至少48个月内，监测患者的自身免疫性疾病，因为一些自身免疫性反应是在此常规监测期后报告的。 

　　给患者的建议 

　　• 告知患者，接受阿仑单抗输液后的数天内，如出现了如下描述中的严重不良反应的症状和体征，应尽快就医： 

　　    • 胸痛、咳血或呼吸困难； 

　　    • 面部下垂、严重头痛、颈部疼痛、单侧无力或说话困难； 

　　    • 皮肤或眼黄染，或尿色深，腹痛，易出血或淤青（肝损伤的迹象）； 

　　    • 发热、腺体肿胀、瘀伤或皮疹。 

　　修订后的阿仑单抗输液的监测要求 

　　阿仑单抗治疗应由有多发性硬化治疗经验的神经科医生开始并监测，且治疗医院应具备诊断和治疗本品相关不良反应所需的专家和设备，包括重症监护设施。 

　　在开始阿仑单抗输液之前： 

　　• 包括使用显微镜等对尿液进行分析；全血细胞计数（包括不同分化的白细胞计数）；甲状腺功能测试；血清肌酐、肝功能检查； 

　　• 记录基线心电图(ECG)和生命体征，包括血压和心率。 

　　在阿仑单抗输液过程中： 

　　• 临床监测患者，连续或至少每小时记录一次血压和心率； 

　　• 如出现严重不良反应，如严重心血管或出血事件，则停止输液。 

　　在完成阿仑单抗输液后： 

　　• 监测患者输液反应至少2小时；对出现严重不良反应的患者应考虑入院治疗，并继续观察直到症状缓解； 

　　• 与患者讨论输液相关的迟发反应的风险，并告诉患者如果出现任何可能的症状或体征，应立即就医； 

　　• 第一次输注疗程第3天和第5天以及随后任何疗程第3天结束治疗后，立即检查血小板计数。具有临床意义的显著血小板减少应持续监测直到血小板计数恢复正常，并考虑向血液专家咨询治疗意见。 

　　在最后一剂阿仑单抗治疗后至少48个月内，应监测患者自身免疫性疾病的早期症状。应告知患者可能出现一种以上的自身免疫性疾病，并且在此常规监测期之后也有出现自身免疫性疾病的报告。 

　　更新风险管理计划 

　　阿仑单抗相关的患者警示卡、处方医生检查表以及患者和医务人员指南将更新，以详细介绍心血管和免疫介导反应的风险以及修订后的监测要求。在处方阿仑单抗之前，向患者提供患者指南和警示卡，并与其讨论治疗的风险。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

来源于药物警戒快讯2020年03月24日第3期（总第203期）