我是美国食品药品监督管理局(FDA)局长Andrew C. von Eschenbach。非常感谢有机会参加本次关于FDA对马来酸罗格列酮（商品名为文迪雅、Avandamet和Avandaryl）安全性评价的听证会。

　　我今天上午的陈述打算放在这样一个非常重要又复杂的社会挑战背景下进行，即既要给患者和医疗专业人员提供大量、及时的信息，同时又要做出监管决定，而这些决定将对那些挽救生命和改善健康的行为产生影响。

　　I. 药品安全性：风险-利益平衡

　　FDA对安全性问题的阐述，仍是世界上药品监管的金标准。对于药品安全性这个概念，切记没有哪个药品是绝对安全的，要认识到有时候一个药品的安全性信息要在该药上市后才会显露出来，这一点很重要。对于某个药品，只有在申请者证明对于某个具体人群和某个具体适应症而言该药的利益大于风险，并且说明该药符合安全性和有效性的法定标准以后，FDA才会予以批准。由于对任何一个药品来说，能够对多少患者进行研究，都有一些实际限制，所以在批准以前进行的临床试验中，不一定所有的潜在风险都能暴露出来。实际上，严重不良反应可能是在上市后临床试验或通过不良事件自发性报告或者是通过这两种途径偶然发现的。

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　　Ⅱ.罗格列酮和2型糖尿病的治疗

　　作为一个以科学为依据的监管机构，FDA根据可靠的科学研究做出监管决定。不仅如此，FDA的决定还必须在对所有科学研究和数据进行全面、严谨和规范的分析后做出。对罗格列酮，FDA严格遵循了这个程序，接下来我就给大家概括介绍一下这个程序。

　　FDA于1999年批准文迪雅用于2型糖尿病的治疗。自批准以后，有很多临床研究探讨了罗格列酮与其他糖尿病药相比单独或联合治疗的效果。这些研究也使大家对于罗格列酮的一些安全性问题有了新的认识。自药品批准以来，FDA根据临床试验和上市后报告中发现的信号，一直都在对几个与心脏有关的不良事件（如液体潴留、水肿以及充血性心衰）进行监测。

　　FDA对该产品的说明书已经做了几次更新，以反映出这些新的数据。2006年4月，在说明书的“警告”部分添加了新的数据，说明在一些患者中心脏病发作和心脏相关性胸痛可能会增多。这次修改的依据是在已有充血性心衰的患者中开展的一项临床对照试验的结果。在这项研究中，已知有轻度充血性心衰的糖尿病患者随机分入安慰剂组或罗格列酮组，结果在罗格列酮组观察到的心脏病发作或心绞痛的数量比安慰剂组高。虽然这个差异没有统计学意义，但是我们认为这个信息在临床上是非常重要的，所以把它添加进了产品说明书。

　　2006年8月，文迪雅的生产商GSK公司把一项荟萃分析报告递交给了FDA。这是一项对42项独立、双盲、随机、对照临床试验进行的汇总分析，这些试验的目的是通过在2型糖尿病患者中与安慰剂或其他抗糖尿病治疗相比，评价罗格列酮治疗2型糖尿病的疗效。该公司还同时递交了一项基于人群的数据库研究，下文将讨论这项研究。在罗格列酮的心血管安全性方面，这项汇总分析和这项基于人群的数据库研究得出的结论不一致。自那以后，FDA又获得了其他一些已经发表或未发表的长期对照临床研究结果。在审查了迄今为止所有研究以后，发现这些数据相互不符，罗格列酮与心脏病发作的危险性升高之间关系不明。

　　Ⅲ. 对医疗产品可能风险的信息沟通

　　FDA承诺尽早沟通新出现的关于医疗产品安全性的信息。但是任何信息沟通都必须是可靠的，慎重的，都必须考虑到信息公告会对患者和执业医生产生的影响。

　　使用罗格列酮是否会增加心脏病发作的风险，以及在证据不一致的情况下如何沟通信息和沟通什么信息，这些问题说明了在尽早公布新的安全性信息和等到完成科学评价并做出监管决定后才公布信息之间存在着矛盾。在FDA进行评价期间以及在决定采取哪种监管措施以前，公布安全性信息有几种结果。根据某个糖尿病药品（如罗格列酮）的某个令人关注的信号，患者可能会单方面选择停药，虽然FDA和其他医学专家建议不要这么做。停用任何一种抗糖尿病治疗都可能会导致血糖失控，而其本身就带有风险，包括感染和视力模糊加重。另外，对某个患者来说，换用其他抗糖尿病药不一定能达到类似的血糖控制水平。而且其他抗糖尿病药也有其自身的安全性问题。

　　我先来介绍一下FDA曾经发布的关于罗格列酮心脏病发作风险的公告。FDA没有在2006年8月对GSK公司递交的数据进行公布，这是因为从汇总分析得出的数据和从基于人群的研究得出的数据不一致，所以我们开始在内部对这些数据重新进行全面的分析。2007年5月21日，FDA根据GSK的汇总分析发布了安全警告，这项对以前完成的临床试验的汇总分析显示，使用罗格列酮的患者发生心脏病和因心脏病死亡的风险显著升高。另外，FDA的这项警告也指出，来自这个药品长期对照临床试验的其他一些已发表数据和未发表数据没有显示有这种风险，实际上这些数据对使用罗格列酮的患者发生缺血性心血管事件的风险提出了不一致的证据。我们劝告患者在评价其治疗选择时要咨询医生。同样在5月21日，《新英格兰医学杂志》上也发表了一篇由Steven Nissen博士进行的荟萃分析报告。在此报告发表以前，FDA不知道Nissen博士研究的方法，也不知道其结果。Nissen的分析是根据42项对照临床试验的数据进行的，纳入的试验数量与GSK公司的汇总分析相同，很多试验都相同的，但不是全部相同。尽管研究方面有差异，但是在文迪雅心肌缺血的风险性方面，两者得出的结论却相似。

　　2007年5月23日，按照在2007年4月举行的内部监管情况说明会议上FDA高级职员提出的建议，FDA给文迪雅和吡格列酮（商品名为Actos）的生产商发了信函，要求在产品说明中添加一个黑框警告，更加突出地强调在某些患者中发生充血性心衰的风险。虽然这两个药原先的“警告”部分都已经强调过了这个问题，但是FDA还是决定提出此项要求，因为这些药品还是被开给了有相当严重的心衰患者。FDA会坚持不懈地与这两家公司合作，完成这些修订。

　　2007年5月29日，FDA举行了一次“利益相关方会议”，讨论了最近关于罗格列酮的安全警告。因为我们想确保罗格列酮的任何信息既能够表达明确，又能够让相关听众了解，所以我们邀请了40多个组织参加会议，这些组织分别代表患者、医疗专业人员和政府管理机构。

　　另外，FDA还通过自己的网站，向患者和医疗专业人员提供罗格列酮的现有信息。公布的信息反映了FDA当前对这个药品现有数据的分析，而不是说FDA已得出罗格列酮与新出现的安全性问题之间有因果关系的结论，也不是说FDA建议医疗专业人员不要再处方这个产品。

　　Ⅳ. 下一步的措施

　　FDA已经决定在近期召开一个咨询委员会会议，因为我们非常担心医务人员和患者会因为媒体对《新英格兰医学杂志》上这篇文章的报道而对文迪雅的安全性感到困惑。在公开的咨询委员会会议上，糖尿病和心脏病专家将会回顾分析FDA收到的来自企业的整套数据。FDA将请咨询委员会针对其他可以采取的监管措施提出意见。

　　Ⅴ. 背景信息和数据

　　药品的利益-风险评价是一个动态过程，正在进行的罗格列酮的评价也不例外。FDA已经收到并将继续收到一些罗格列酮的临床研究数据。这些研究在设计（比如汇总分析、荟萃分析、单个随机对照临床试验以及观察性流行病学研究）、入选人群、随访期长短等方面各不相同。其中，有2项大规模、长期的临床终点研究（RECORD和BARI-2D）正在进行中，对患者的随访已接近完成。这2项研究都可得出有价值的信息。另外，有2项已经完成的长期研究已于近期发表，即DREAM研究（由学术界研究者开展的一项研究，不是由GSK公司开展的）和ADOPT研究（由GSK公司开展的一项上市后研究）。我们正在努力工作，尽快分析这些研究中有价值的数据，以便能够更好地认识罗格列酮的风险和利益。这些研究和数据的总结如下：

　　A. 临床试验数据——对42项研究的荟萃分析

　　前面已经提到，在2006年8月，GSK公司把一项荟萃分析递交给FDA，这是对42项独立、双盲、随机、对照临床试验进行的汇总分析（meta-分析）。这项合并分析包括8604例使用罗格列酮的患者和5633例随机分组使用各种其他治疗方案（包括安慰剂）的患者。一般情况下，这些研究具有不同的疗效终点，设计目的也不是完全为了探讨心血管安全性。治疗组用药方案不都相同，包括使用罗格列酮单独治疗，也包括罗格列酮与胰岛素、磺酰脲类和/或二甲双胍的联合治疗。对照组也不尽相同，包括单用安慰剂组，或加入其他抗糖尿病药治疗组，以及其他抗糖尿病治疗方案组。合并的患者人群变化多样，包括糖尿病病程平均范围为5～13年的患者，也包括有心血管病危险因素（如心肌梗塞病史、搭桥术、脑卒中、周围血管疾病以及“纽约心脏协会分级”为1级和2级的心衰）的患者。除4项研究外，其余所有研究的持续时间都是6个月或更短。

　　在GSK公司递交的这项汇总分析中，罗格列酮治疗组受试者与对照组受试者相比，心肌缺血的总发生率分别为1.99%和1.51%，风险比为1.31（95%CI为1.01-1.70）。这种风险相当于罗格列酮组患者发生心肌缺血事件的风险超出对照组30%（也就是说如果这个风险估计值是准确的，并且一个患者在某一年内出现心脏病发作的风险为2%，那么使用罗格列酮会使该风险升至2.6%。这不是说使用罗格列酮的糖尿病患者发生心脏病发作的危险性为30%）。如果获得证实，这些数据就会令人非常担忧，因为糖尿病患者发生心脏病的风险本来就已经升高。

　　FDA的科学家发现GSK公司的这项汇总分析所用的方法有几个主要问题。在42项试验中，罗格列酮可作为单药治疗，也可与磺酰脲类、二甲双胍和胰岛素联合使用，这项汇总分析对这些治疗组中的汇总结果进行了比较。GSK公司的汇总分析将患者分配至暴露组，这种方法没有保持42项研究的每项研究中对不同治疗的随机比较，也没有继续使用每个患者在研究中的具体情况作为分析单位。这不是一般公认的对多项独立的随机研究进行荟萃分析的方法，他们这种汇总方法得出的结果只是比较结果，可能有偏倚，也无法解释。因此FDA决定自己进行荟萃分析，以更彻底地评价这个安全性信号。FDA正在加紧工作，以便在接下来的几周内完成这项复杂的分析。

　　B. 在使用抗糖尿病药患者中对冠心病终点的平衡队列研究（Balanced Cohort Study of Coronary Heart Disease Outcomes in Patients Receiving Anti-diabetic Agents）

　　这项平衡队列研究是利用一个医疗与药房报销数据库对33363例患者进行的一项观察性研究（即上述的基于人群的研究），是由GSK公司开展的，与上述荟萃分析同时递交给FDA。该研究使用倾向匹配评分法（Propensity matching）对心血管病危险因素和患者开始治疗时要考虑的其他因素进行了匹配。大约有90%的患者没有心血管病史。这项研究的联合心血管终点是因心肌梗塞和冠状动脉重建术住院。研究中所包括的患者在2000～2004年期间开始用罗格列酮治疗。治疗组包括罗格列酮、二甲双胍或磺酰脲类单独治疗组；口服二联（2个药物）治疗组；还包括胰岛素的联合治疗组。随访时间1.2年。联合心血管终点的发生率在含罗格列酮治疗组为1.75个事件/100病人-年，其他治疗组为1.76个事件/100病人-年（风险比为0.93; 95%CI为0.80-1.10）。这些结果与GSK公司的荟萃分析结果不符，没有显示使用罗格列酮不良心血管事件终点的危险性升高。

　　C. 糖尿病终点转归进展试验（A Diabetes Outcomes Progression Trial，ADOPT）

　　ADOPT是一项IV期上市后承诺研究，是在4351例患者中进行的随机、双盲研究。这项研究对罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单独治疗在新诊断的2型糖尿病患者中血糖控制的改善情况和维持情况进行了比较。排除了被诊断为心血管病的患者。中位随访时间为4年。心肌缺血事件风险比为：罗格列酮组与二甲双胍组相比为0.96（95%CI为0.66, 1.38）；罗格列酮组与格列本脲组相比为1.16（95%CI为0.78, 1.73）；二甲双胍组与格列本脲组相比为1.22（95%CI为0.082,1.80）。ADOPT试验的结果已经发表（New England Journal of Medicine355;23 pg2427-2443 December 7, 2006）。这些数据不支持罗格列酮组与二甲双胍组或格列本脲组相比缺血风险性升高。特别要指出的是，很多治疗指南建议用二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗，并且在其他长期研究中已经显示，二甲双胍可以降低心血管疾病发生风险。最终研究报告已于2007年2月递交给FDA，目前正在进行审查。

　　D. 用雷米普利和罗格列酮治疗减少糖尿病评价研究 （The Diabetes Reduction　Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication Study，DREAM）

　　DREAM研究是在糖尿病前期患者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，目的是明确早期使用药品治疗是否能够预防发生显性2型糖尿病。这项研究是在近5300例患者中开展的，这些患者随机分入罗格列酮组或安慰剂组，随访期平均为3年。这项研究还打算探讨罗格列酮和/或雷米普利是否可延缓显性2型糖尿病的发生。因此，这项试验采用了析因设计（factorial　design），患者随机分入下列4个治疗组中：安慰剂组、罗格列酮组、雷米普利组或罗格列酮+雷米普利组。就像在《柳叶刀》（Lancet）杂志上所报道的那样，这项研究显示在这些糖尿病前期患者中，罗格列酮有延缓2型糖尿病发生的作用（雷米普利组未见此作用）。另外，已发表的报告还指出，在使用罗格列酮治疗的患者（即罗格列酮+安慰剂组和罗格列酮+雷米普利组）中，心血管缺血性事件的风险升高（30%），这个风险没有统计学意义。要说明的是，罗格列酮组的总死亡率低于安慰剂组，但这个差异同样也没有统计学意义。

　　DREAM研究是由McMaster大学的科学家开展的，GSK公司最近才从McMaster获得数据库做进一步的分析。在近期与FDA一起召开的会议上，GSK公司介绍了对研究中4个独立治疗组分开数据的分析，在已发表的文章中没有报告这些数据。这些数据显示，罗格列酮单独治疗组与安慰剂组相比，心肌梗塞、脑卒中或心血管死亡的风险没有升高。FDA还没有收到DREAM研究的数据，所以目前还不能独立地评价这些数据。FDA希望GSK公司能够在不久的将来把DREAM研究数据递交给FDA。

　　E. 罗格列酮的心脏终点和血糖控制评价研究（The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes Study，RECORD）

　　RECORD研究是一项大规模、正在进行的、随机开放性试验，这项研究的目的是评价使用罗格列酮添加治疗后患者的心血管终点，与使用二甲双胍或一个磺酰脲类药品添加治疗的患者对照（已经在用二甲双胍治疗的患者再随机添加罗格列酮或磺酰脲类治疗，已经在用磺酰脲类治疗的患者再随机添加罗格列酮或二甲双胍治疗）。RECORD研究正作为对欧洲药品管理局（EMEA）的一项上市后承诺，由GSK公司开展。RECORD的设计是罗格列酮与联合对照相比的非劣效性（non-inferiority）安全性研究，主要终点是心血管死亡和住院（包括充血性心衰）。虽然这项研究与罗格列酮的其他研究不同，不是设盲的研究，但是对RECORD研究中的心脏事件，则是采用对治疗分组设盲的方式由一个心血管终点委员会裁定的。

　　这项研究是在欧洲25个国家的300多个研究中心开展的，每个中心计划入选10～20例患者。这项非新药临床研究（在美国以外进行的研究，FDA没有对其方案或研究设计提供意见）在2001年开始，在2003年完成了病例入选，入选了4400多例患者，计划随访5年。这项研究仍在进行中，最后1例患者有望于2008年末达到预定的随访期。这项研究由一个数据监测委员会定期进行监测，该委员会已经知道汇总分析显示心血管缺血性风险明显升高，但是还没有叫停这项研究。此外，FDA已被允许调阅最近的一项中期安全性分析结果，在FDA进行考虑和制定措施时，也会考虑到这些中期数据。但是，为了保护研究的完整性，FDA不会对这些分析发表明确的意见。

　　F. 2型糖尿病患者搭桥血管成形再通研究（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetics，BARI 2D）

　　BARI 2D试验是正由国立卫生研究院（National Institutes for Health）开展的一项多中心研究，采用2×2析因设计，将2800例患者随机分配到择期冠脉重建术＋药品治疗组和单用药品治疗组，同时还对使用胰岛素或胰岛素增敏剂进行血糖控制进行随机分组。后一组包括大量使用罗格列酮的患者。FDA没有主动参与这项研究，但是知道研究者已经获悉GSK公司的汇总分析，数据监测委员会的任何一次中期分析都没有终止这项研究。

　　G. 最新的荟萃分析

　　到目前为止，对罗格列酮和缺血性心血管风险共进行了3项汇总分析或荟萃分析：一项是GSK公司进行的分析，一项是FDA对GSK的数据正在进行的再分析，还有Steven Nissen新发表的研究。

　　即使GSK公司和Nissen的分析结论相似，FDA对GSK公司的数据进行重新分析仍是非常重要的。Nissen分析基于研究水平（study-level）的数据，而FDA对GSK公司数据的重新分析则是基于更详细的患者水平（patient-level）的数据。患者水平的数据使我们能够更详细地了解各项研究的过程，更好地了解哪些糖尿病患者发生某种与罗格列酮有关的不良事件的危险性可能特别高。这些数据能够使医务工作者和患者在选择合理的治疗时更加知情。另外，在其他大规模试验的结果出来后，可以对荟萃分析的发现进行更细致的解释。

　　由于最近公众对《新英格兰医学杂志》上发表的文章的关注，很多人对荟萃分析在FDA制定监管决定时的作用提出了怀疑。荟萃分析是合并研究结果的过程或方法，通过采用各种统计方法，检索、选择以及合并以前单独的但相关的研究的结果，因为这些研究本身的规模不足以评价某个具体问题。荟萃分析经常能够提供信息，但也有很多局限性。荟萃分析实施起来比较复杂。在做出什么是合并数据的最佳方法，合并哪些研究等类似的决定时，可能会有争议。过去FDA对使用荟萃分析支持监管决定一直都很慎重。

　　FDA的工作人员承诺要分析所有的现有数据，来回答关于罗格列酮具有挑战性的科学问题和临床问题。我们将继续采用严谨的统计方法，自己进行荟萃分析。在得出结论以前，我们将评价来自于其他来源数据的分析结果，包括来自上述长期、临床对照试验和大规模观察性研究的数据。

　　Ⅵ. 结论

　　FDA的使命就是促进和保护公众健康。这个使命的一个主要职责就是要确保美国民众能够使用安全、有效的医疗产品。我们会根据风险-利益的权衡结果，同时考虑能够采取的降低药品风险的措施，来做出批准某个药品上市，或在暴露出新的安全性问题后继续保留在市场上的决定。这是一个涉及到很多方面的、复杂的决策过程，包括既要权衡科学问题，又要权衡公共卫生问题。我们将继续努力工作，对罗格列酮现有的数据进行评价。在制定和细化这些药品安全性措施时，我们将一如既往地重视来自国会、民众以及医学界的意见。

　　正如在本次陈述中我所强调的那样，FDA依旧承诺对得出结论所必需的信息进行彻底、及时的评价，这些信息包括关于罗格列酮和其他糖尿病患者用药的利益和风险方面的信息。作为一个公共卫生机构，我们必须根据医疗产品对患者整体的影响，对其安全性进行评价。我们不能过多地关注于一个器官或一个器官系统。

　　在现在这种情况下，我希望大家不但要意识到可能有风险，而且还要认识到根据现有证据还不能得出明确的结论（不但按照FDA的判断是如此，而且其他专家的观点也是如此）。也就是说目前FDA还没有充分的证据支持采取另外的监管措施，没有充分的证据建议患者停用罗格列酮。我希望患者能够认识到目前的情况尚不明朗，如果有担心的问题，一定要咨询医生。实际上，如果患者停用罗格列酮以避免一个较小的、可能会升高的心脏风险，结果可能会适得其反，反而因糖尿病这个基础疾病招致更大的风险。当然在有了更多的数据并对其进行分析以后，我们会重新审视这个立场。

本文摘自《药物警戒快讯》2007年7月3日第8期（总第39期）