药物警戒
美国撤市右丙氧芬及其复方制剂
2010年11月19日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，根据美国FDA的要求，Xanodyne制药公司同意将右丙氧芬（商品名：Darvon）及其复方制剂Darvocet（对乙酰氨基酚+右丙氧芬）撤出美国市场。FDA同时要求其他含右丙氧芬的通用名药生产企业也自愿将该类产品撤出市场。
右丙氧芬是阿片类药物，用以治疗轻到中度疼痛。该药于1957年在美国首次被批准，以商品名Darvon和Darvocet销售。
FDA的建议是基于所有已获得的数据，包括一项新的评估右丙氧芬对心脏作用的研究。此项研究表明在推荐的剂量下，右丙氧芬可引起明显的心电改变，包括PR间期延长、QRS波群加宽、QT间期延长。这些改变在心电图中可以显示出来，并可能增加患者出现严重心律失常的风险。FDA因此得出结论：在推荐剂量下，右丙氧芬的安全性风险大于其治疗疼痛的效益。
数据摘要
FDA在收到要求将右丙氧芬撤市的公民请愿书（Citizen Petition）后，于2009年1月30日召开了专家咨询会。在听取了FDA、请愿人、药品生产企业有关对该产品安全性和有效性的汇报后，专家委员会以微弱优势的表决结果（14比12票）反对继续上市右丙氧芬。那些赞成该药继续销售的专家建议修订药品说明书，尤其是加强对老年患者用药、与其他阿片类或酒精联合使用的风险警告。最后，专家们基本达成共识，认为需要有关右丙氧芬对心脏作用的数据来更进一步评估该药的风险和效益。根据此结果，FDA依据《食品药品管理法修正案》(FDAAA)赋予的新权力，要求生产企业进行相关研究以评估该药品对心脏电生理的影响。为了确定一个安全性超剂量范围，FDA要求生产商进行一项渐增型多药剂量(MAD)研究。
MAD研究是一项为期11天的随机、双盲、安慰剂对照连续递增剂量试验，是在健康自愿者中进行的。第一组研究队列受试者使用的右丙氧芬日剂量为600 mg（说明书推荐的最大剂量），第二组日剂量为900mg。同时还设计了其他剂量组，然而出于安全性考虑对这些剂量的试验进行了暂停。受试者都给予了心电图监测。最后，药品生产商向FDA提交了600 mg和 900 mg的试验数据。
试验中观察到使用600mg和900mg剂量的右丙氧芬出现明显的QTc间期延长。对于600mg日剂量，在治疗第11天的稳态情况下，QTcF最大变化的平均值为29.8 ms，在使用最后一剂药后7小时内发生；对于900mg剂量，最大变化的平均值为38.2ms，在使用最后一剂药后2小时内发生。应注意在ICH指南E14中，认为药品的QT/QTc间期大于20ms则可大大增加致心律失常的可能性。此外，研究还观察到剂量依赖性的PR和QRS间期延长。
因为老年患者和肾功能不全的患者对右丙氧芬的代谢产物去甲丙氧芬（对心脏有影响）的清除率下降，这些人群发生心律失常的风险更高。
（美国FDA网站）
本文摘自《药物警戒快讯》2010年12月27日第15期（总第92期）
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