药物警戒
法国暂停酮康唑200mg片剂的销售和上市许可一年
2011年6月8日，法国卫生安全和健康产品委员会（AFSSAPS）发布信息，通知医疗专业人员及消费者，由于使用里素劳（酮康唑片剂）200mg进行抗真菌治疗的患者具有发生潜在的不可逆的和致命性的严重肝损伤的风险，决定自2011年7月11日起暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售一年。里素劳200mg片剂不再用于真菌感染治疗（全身性/内脏、皮下或浅表性感染），只临时批准用于患有库兴（氏）综合症、需要酮康唑治疗的患者。里素劳的其他剂型（乳膏、洗剂和栓剂软胶囊）不受此影响。
AFSSAPS对里素劳200mg片剂的效益/风险比进行了评估，评估的数据包括法国药物警戒及已发表文献的数据。在法国药物警戒数据库中（1985-2010年），酮康唑口服用药后报告了129例可疑的肝损伤病例。其中包括64例肝炎病例，4例中毒性肝炎，3例细胞溶解型肝炎，7例胆汗淤积性肝炎，5例肝功能衰竭和3例死亡病例。外用酮康唑未有肝损害的病例报告。
另外，文献中的数据证实了酮康唑的肝毒性风险。120篇已发表的相关文献中，半数涉及急性（48）、严重（16）、慢性（4）或硬变（1）效应。急性损伤主要涉及细胞溶解型疾病，这类疾病有时会预后不良（几十例病例）或需要进行肝移植。5篇文献中报告了再激发阳性；肝毒性的发生时间在用药后1天至24周之间；再激发病例的发病时间更短。此类肝毒性在大鼠细胞培养中可再现，且可能是与剂量和（或）时间相关。此类肝毒性主要是针对局部真菌病（浅表性皮肤疾病或甲霉菌病）进行系统治疗后报告的。文献中报告的患者口服酮康唑急性毒性的发生率差异较大，大概在0.05%至12%之间。
药物警戒数据库检索分析及文献分析也显示，与其他“唑类”药物相比，酮康唑发生肝毒性的频率和严重性似乎较高。其中，Garcia-Rodriguez的文章（酮康唑和其他抗真菌药使用者中急性肝损伤风险的队列研究。Br J Clin Pharmacol 1999;48:847-52）报告了不同抗真菌药间的肝毒性比较分析。该研究的数据来自英国全科医师GPRD数据库（1991至1996年之间），纳入了69830名患者（对应于149384份处方）。这篇文献表明，酮康唑与其他抗真菌剂相比，特别是与其他唑类抗真菌药相比，具有更高的肝风险，使用酮康唑后急性肝损伤的发生比其他抗真菌药明显赠高（如下表所示）。
表5 口服抗真菌药物的当前使用者中急性肝损伤的估计发生率
| 发生率(95 % 置信区间) | ||||||
| 抗真菌药 | 患者 | 人月 | 病例 | 每10000患者 | 每100000人月 | 相对危险度*（95%置信区间） |
| 氟康唑 | 35,833 | 29,701 | 0 | 0.0 (0.0, 1.0) | 0.0 (0.0, 12.9) | 0.0 (0.0, 20.0) |
| 灰黄霉素 | 6,731 | 15,841 | 0 | 0.0 (0.0, 5.5) | 0.0 (0.0, 10.7) | 0.0 (0.0, 16.5) |
| 伊曲康唑 | 19,488 | 19,168 | 2 | 1.0 (0.1, 3.7) | 10.4 (2.9, 38.1) | 17.7 (2.6, 72.6) |
| 酮康唑 | 1,052 | 1,492 | 2 | 19.0(2.3, 68.7) | 134.1(36.8, 488.0) | 228.0 (33.9, 933.0) |
| 特比萘芬 | 13,430 | 40,638 | 1 | 0.7 (0.02, 4.2) | 2.5 (0.4, 13.9) | 4.2 (0.2, 24.9) |
本文摘自《药物警戒快讯》2011年9月1日第9期（总第101期）
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