2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称一些证据显示促性腺素释放激素（GnRH）激动剂与抑郁症风险增加相关，这些抑郁症可能是严重的。并建议更新该类产品在欧盟地区的产品信息。

　　GnRH激动剂用于抑制性腺功能，以治疗性激素依赖性疾病，包括前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位症。现已知道接受GnRH激动剂治疗的患者发生抑郁症或抑郁症状的风险增加，这与雌激素/睾丸激素的减少有关。

　　继日本的一项对接受GnRH激动剂治疗的患有子宫内膜异位症的女性进行的调查发现了严重抑郁症（包括自杀）病例后[1]，GnRH激动剂亮丙瑞林的上市许可持有者利用英国全科医学研究数据库（GPRD）进行了一项流行病学研究，该研究显示，接受GnRH激动剂治疗的子宫内膜异位症患者发生抑郁症的风险增加，而接受该类药物治疗的前列腺癌患者中发生抑郁症和自杀行为的风险均增加。

　　已知使用GnRH激动剂治疗的前列腺癌患者发生抑郁症或抑郁症恶化的风险会增加。此外，使用GnRH激动剂治疗非癌性激素依赖性疾病的女性患者发生情绪变化和抑郁症的潜在风险也会增加。严重抑郁症常导致死亡想法、自杀观念和自杀企图。因此，考虑到需要GnRH激动剂治疗的患者本身就常发生抑郁症，PhVWP同意慎重评估GnRH激动剂导致的风险增加的新证据。

　　PhVWP此次评估的数据包括GPRD研究的数据、此前基于相关文献[1-11]的综述评估亮丙瑞林安全性研究的数据，以及自发不良反应报告的数据。PhVWP还要求欧盟成员国提供其国内所有GnRH激动剂当前的产品信息。

　　GPRD研究的结果显示，使用GnRH激动剂治疗的男女患者中抑郁症的发病率为每100人年中1至10例。对于子宫内膜异位症患者，GnRH激动剂的使用导致抑郁症的发病风险增加约50%（相对风险RR：1.46；95%CI：1.12-1.89）。该风险与非暴露患者本身的风险（RR：1.38；95%CI：1.29-1.48）重叠。对于前列腺癌患者，GnRH激动剂的使用导致抑郁症发病的RR值为1.97（95%CI：1.86-2.10），该风险高于由前列腺癌本身引起的抑郁症风险（：1.45; 95%CI：1.35-1.55）。在过去曾暴露于GnRH激动剂的患者中进行的比较仍得出了相似的结果。在接受GnRH激动剂治疗的前列腺癌患者中观察到自杀行为风险的增加，但由于该事件发生的数量少，且该项回顾性和观察性研究的性质可能存在潜在偏移，故需谨慎解释这一结果。

　　文献综述[2-11]和自发不良反应报告显示，抑郁症和情绪变化是在GnRH激动剂治疗期间与雌激素/睾丸激素水平降低有关的已知风险。不同成员国均反应希望所有GnRH激动剂类药物的产品信息包含关于这一风险的一致信息。

　　PhVWP得出结论认为，欧盟地区所有GnRH激动剂类药品的产品信息中均应包含抑郁症和情绪变化风险的一致信息（不论治疗何种适应症）。这些GnRH激动剂包括布舍瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林。

　　PhVWP还建议产品信息摘要（SmPCs）也应包含使用GnRH激动剂治疗的患者可能发生抑郁症（有时可能是严重的）的风险增加的警告，并要求告知患者相关信息，包括在发现症状时采取适当的治疗措施。此外，情绪变化和抑郁症还应添加到SmPC的“非预期不良反应”中，其发生频率长期使用时分类为“常见”，短期使用时分类为“不常见”。对于某些特定产品或适应症，根据其临床试验及其他的数据，分类为更高的频率可能比较恰当。

　　包装中的说明书（PLs）也应警告患者，使用相应产品的患者中已有发生抑郁症（有时甚至是严重的）的报告，并要求患者若出现情绪抑郁应告知医生。PL中副作用项的信息应与SmPC一致。

　　参考资料：

　　[1] Japan Endometriosis Association publishes third national study. April 2007; available under:

http://endometriosis.org/news/support-awareness/japan-endometriosis-association-announces-significantly-adverseeffects-of-gnrh-use/ (last accessed 20 Dec 2011).

　　[2] Cherrier MM, Aubin S, Higano CS. Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non-metastatic prostate cancer. Psychooncology. 2009; 18: 237-247.

　　[3] Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of the "androgen deprivation syndrome" in men receiving androgen deprivation for prostate cancer. Arch Intern Med. 2006; 166: 465-471.

　　[4] Schmidt PJ, Berlin KL, Danaceau MA, Neeren A, Haq NA, Roca CA, Rubinow DR. The effects of pharmacologically induced hypogonadism on mood in healthy men. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61: 997-1004.

　　[5] Rosenblatt DE, Mellow A. Depression during hormonal treatment of prostate cancer. J Am Board Fam Pract. 1995; 8: 317-320.

　　[6] Sepulcri Rde P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142: 53-56.

　　[7] Steingold KA, Cedars M, Lu JK, Randle D, Judd HL, Meldrum DR. Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. Obstet Gynecol. 1987; 69: 403-411.

　　[8] Warnock JK, Bundren JC. Anxiety and mood disorders associated with gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. Psychopharmacol Bull. 1997; 33: 311-316.

　　[9] Bloch M, Azem F, Aharonov I, Ben Avi I, Yagil Y, Schreiber S, Amit A, Weizman A. GnRH-agonist induced depressive and anxiety symptoms during in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2011; 95: 307-309.

　　[10] Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, Browneller RW, Miller JD. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol. 1991; 77: 720-725.

　　[11] Toren P, Dor J, Mester R, Mozes T, Blumensohn R, Rehavi M, Weizman A. Depression in women treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Biol Psychiatry. 1996; 39: 378-82.

　　（EMA网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2012年1月 日第1期（总第105期）