2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）可能导致已存在糖尿病发病风险患者发生新发糖尿病（NOD）的风险增加。但是其风险-效益比仍明显是正向的。

　　HMG-CoA还原酶抑制剂，通常称做他汀类药物，是调节胆固醇生物合成速率控制步骤的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的强效抑制剂。这类活性物质用于降低血脂。各种HMG-CoA还原酶抑制剂在亲油性和效能两方面都各有不同，这可能导致它们对血糖动态平衡的影响力不同。但是这两个特征并不相关联，例如罗苏伐他汀亲水但强效，帕伐他丁亲油但效能相对较小，而阿托伐他汀既亲油又强效。

　　HMG-CoA还原酶抑制剂是欧盟最常见的处方药种类之一，且其处方量还在持续增长。因此，即使NOD风险的增加相对较小，也可能会导致每年新增相当数量的糖尿病患者。此次评估的有效物质包括阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、帕伐他丁、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

　　由于2010年一项meta分析[1]发表的报告称HMG-CoA还原酶抑制剂总体上与NOD风险的轻度增加相关，PhVWP决定利用所有可用数据，包括发表的和非发表的，对这一风险进行了评估。

　　自2011年一项试验（WOSCOPS）[2]的研究结果发表以来，已有若干试验研究HMG-CoA还原酶抑制剂与NOD的关联性。虽然WOSCOPS试验显示NOD风险降低，但JUPITER [3] 和PROSPER [4]试验则显示该风险增加，而最近的一项对13个试验的meta分析则显示HMG-CoA还原酶抑制剂治疗总体上与NOD风险的轻度增加相关（OR：1.09；95% CI 1.02-1.17）。经研究者计算，该结果表示每1000人年将增加1例糖尿病患者。也就是说，每255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病，而该患者若不使用该类药物可能不会发生糖尿病。

　　虽然非临床研究提供了重要的机制上的信息，但是由于在动物模型中很难复制长期发展而来的糖尿病危险因素，所以其临床相关性有限。

　　不同临床试验之间的对比则受到HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者人群、试验期间和暴露期间的限制。因此，通过危险因素进行患者分层所得出的结果可能与将所有患者作为一个整体考虑的结果不一致。此外，对于大多数试验，糖尿病并不是其预定的结局，因此不同试验中医生仅依据生物技术分析报告，从而糖尿病的诊断方法各不相同。另外，由于一些试验仅依赖单次空腹血糖检测诊断糖尿病，而一些试验则要求两次血糖升高才能诊断，因此分析的频率和时期也不相同。HbA1C是对血糖动态稳定更长期、更敏感的指标，但相对较少的试验对其进行检测。

　　所有试验均明确显示，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗中发生NOD的患者在降低主要心血管事件上获得了与未发生NOD的患者相似的效益。与255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病的风险相抵，据估计，在相同的期间内，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗将减少5.4例死亡或心肌梗死以及相同数量的中风或冠状动脉血运重建。因此，该治疗在预防总体心血管事件上的效益约为9:1。所以这些药物的效益风险比仍是明显正向的，包括对于那些发生糖尿病或有发生糖尿病风险的患者。

　　通过对非临床以及临床数据的分析，PhVWP得出结论认为，已有充分证据证明HMG-CoA还原酶抑制剂的使用与NOD的发生相关。但是，这一风险主要存在于那些已有发生糖尿病风险的患者中。基线空腹血糖升高是确定这一风险增加的关键因素，并也可能足以界定危险人群。其他危险因素包括高血压史、甘油三酯升高以及BMI基线增加。

　　对于普伐他汀，因果关联的循证强度目前是最低的。因为不同试验在该治疗增加或减少NOD风险的研究结果仍不一致。但是，基于患者群体对糖尿病风险的巨大影响，目前仍没有足够的数据表明可以排除任何一种HMG-CoA还原酶抑制剂在易感个体中增加NOD发生的风险。

　　虽然结论认为易感个体的NOD风险增加，试验结果明确显示在该人群中HMG-CoA还原酶抑制剂在降低主要心血管事件上仍具有相同程度的效益。因此这一类药物的风险效益平衡在包括有糖尿病风险和基线已患糖尿病的人群中仍是正向的。但是一些减低风险的措施应当被采用以筛查鉴别有此类风险的患者，确定NOD的发生和恰当地控制该情况。

　　基于以上考虑，PhVWP决定所有在欧盟上市的含有HMG-CoA还原酶抑制剂的医药制品如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀的药品信息（例如产品信息摘要（SmPC）、包装说明书等）中应提出警告，将HMG-CoA还原酶抑制剂类药物归类为可能引起血糖升高的药物，并且在一些具有高糖尿病发病风险患者中，可能导致高血糖以至于需要正式的糖尿病治疗。警告必须指出应当依据国家指南对危险人群（如空腹血糖介于5.6 - 6.9 mmol/L之间，体质指数大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血压）在临床症状和生化指标两方面进行监测。在产品信息中的不良作用部分，应增加糖尿病为常见的不良反应，并且在SmPC中附上主要研究的详细数据。

　　参考资料：

　　[1] Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet. 2010; 375: 735-742.

　　[2] Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, Isles C, Lorimer AR, Macfarlane PW, McKillop JH, Packard CJ, Shepherd J, Gaw A. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus: Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2001; 103: 357-362.

　　[3] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195-2207.

　　[4] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623-1630.

　　（EMA网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2012年1月 日第1期（总第105期）