药物警戒
FDA提示那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病新的危险因素
2012年1月20日，美国食品药物监督管理局（FDA）向公众发布信息，JC病毒(JCV)抗体阳性是发生进行性多灶性白质脑病(PML)的危险因素。PML是一种罕见但严重的脑部感染，与使用那他珠单抗（Tysabri）相关。那他珠单抗是一种免疫调节剂，主要用于治疗多发性硬化症（MS）或Crohn's病。
部分大脑神经纤维髓鞘损伤是PML的主要病理特征。JC病毒通常情况下对人体无害，免疫系统机能正常的人感染后不会引发症状。但对于免疫系统功能下降的人群，JC病毒的感染可导致PML发生。影响免疫系统功能的因素有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、白血病、淋巴瘤或服用药物，如那他珠单抗等。
使用那他珠单抗的患者发生PML的三个已知风险因素包括：（1）抗JCV抗体的存在；（2）长期使用那他珠单抗，尤其是使用时间在2年以上；（3）有其他免疫抑制剂(如米托蒽醌、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺或吗替麦考酚酯)的治疗史。同时具有三个风险因素的患者发生PML的预计风险为11/1，000。
至2012年1月4日，全球接受Tysabri治疗的约96，582名患者中共出现201例PML。新的数据显示，抗JCV抗体的存在是Tysabri使用者发生PML的危险因素之一。FDA向公众发出警告，对于抗JCV抗体阳性，并具有一个或多个其它已知PML危险因素的患者，应权衡继续使用那他珠单抗治疗的风险和效益。
患者抗JC病毒抗体的状态可以使用分析和临床验证的方法进行检测。FDA于2012年1月20日批准了分层JC病毒抗体ELISA检测方法。抗JC病毒抗体阳性表示该患者过去曾暴露于JC病毒。
那他珠单抗的说明书已经更新，增加了根据发生PML的三个已知风险对PML的预期发生率（见表1）。
表1：根据危险因素分层估计的PML发生率
| 抗JCV抗体阳性* | 抗JCV抗体阳性* | |
| 那他珠单抗暴露时间+ | 无免疫抑制剂治疗史 | 有免疫抑制剂治疗史 |
| 1-24个月 | 〈1/1，000 | 2/1，000 |
| 25-48个月 | 4/1，000 | 11/1，000 |
注：根据截至2011年9月1日的上市后PML报告的数据以及那他珠单抗使用的数据计算
+治疗时间超过4年的资料很少。
*抗JCV抗体阳性患者的风险是基于以下两个假设估算的：18%的那他珠单抗治疗的MS患者有免疫抑制剂治疗史；55%的那他珠单抗治疗的MS患者为抗JCV抗体阳性。
*抗JCV抗体状态通过抗JCV抗体检测法（ELISA）来确定，这种检测方法已通过分析和临床验证，并结合检测和抑制步骤确定JCV特定抗体的存在，其假阴性率为3%。
FDA提醒医疗专业人员：
告知患者PML在使用那他珠单抗治疗的患者中仍然继续发生。
那他珠单抗的说明书已经更新，增加了关于PML的一种新的已确认的危险因素。
为了评估风险，只要有一次检测结果为抗JCV抗体阳性，则无论该患者之前或之后的抗JCV抗体检测结果如何，都应被认为是抗JCV抗体阳性。
如果患者抗体状态不明，则应在治疗前或治疗中考虑对其进行检测。
抗JCV抗体检测阴性的患者仍具有患PML的风险，因为这些患者随时可能发生新的JCV感染或检测结果为假阴性。对于抗JCV抗体阴性的患者，应考虑定期检测。
抗JCV抗体状态应通过经分析和临床验证的免疫测定法来测定。
告知患者如发现任何疑似PML的症状应立即就医。PML的症状表现形式多样，进展时间为几天至几周不等，临床症状包括一侧身体进行性衰弱或肢体活动笨拙、视力障碍、思维、记忆力和定位改变，甚至出现精神错乱以及人格改变。可在几周或几个月之内进展为死亡或严重的残疾。
严密监测患者，一旦发现PML的征兆或症状应立即停用那他珠单抗。
FDA将继续评估PML的报告，并研究新的方法以帮助患者和医疗专业人员更好地理解这一风险。
（FDA网站）
本文摘自《药物警戒快讯》2012年1月 日第1期（总第105期）
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