抗雄激素药物是一类通过抑制雄激素作用而治疗晚期或者转移性前列腺癌的药物。可分为两类：非类固醇类抗雄激素药物（氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特）和类固醇类抗雄激素药物（醋酸环丙孕酮）[1]。两类药物都是通过竞争前列腺细胞中雄激素的受体而发挥作用，从而促进细胞凋亡，抑制前列腺肿瘤生长。类固醇类抗雄激素药物还有抑制睾丸素产生的作用。不同抗雄激素药物的适应证也有所不同，可以用于单独治疗，或者与放射治疗、促黄体生成激素释放因子类似物联合应用，或者与睾丸摘除术一起应用，以达到完全阻断雄激素的作用[2,3,4,5]。

　　抗雄激素药物已经在加拿大上市20余年。氟他胺于1984年获得加拿大卫生部的批准，用于治疗晚期B2期和C期前列腺癌和转移性D2期前列腺癌[2]。醋酸环丙孕酮于1987年获得批准，用于治疗晚期前列腺癌[3]。比卡鲁胺和尼鲁米特分别于1996年和1997年获批，用于治疗转移性D2期前列腺癌[4,5]。尽管在加拿大药品专论关于氟他胺、醋酸环丙孕酮[2]、比卡鲁胺[3]和尼鲁米特[4]的警告和注意事项段落中，已经标注了这些药物存在肝毒性和肝衰竭风险，加拿大卫生部近期进行的安全性评估结果提示，肝毒性仍然是重要的安全性问题。截至2012年3月31日，加拿大卫生部共接收到25例可能与抗雄激素相关的肝毒性病例报告，均为60~98岁男性，其中24例为严重病例（见表1）。最常见的不良反应包括黄疸、肝酶水平升高、恶心、肝坏死、腹水和肝炎。除表1外，还有1例肝毒性报告涉及一位女性患者，因使用抗雄激素药物而出现多毛症。

　　在临床文献中，也有对使用抗雄激素药物存在肝毒性风险的描述。尽管类固醇类和非类固醇类抗雄激素药物都与肝毒性相关，但这些不良反应的发生频率及其临床特征，在不同药品间似乎有所不同[1,6,7]。例如，观察性研究结果显示，使用氟他胺的患者出现肝毒性事件的发生频率高于那些使用醋酸环丙孕酮的患者（15.3%比9.5%，p=0.034）[8]。此外，这项研究发现在严重的肝毒性（定义为肝酶水平升高大于6倍正常值上限）事件中，使用氟他胺者占4.8%，使用醋酸环丙孕酮者占3.8%。在严重肝毒性事件中，使用比卡鲁胺和尼鲁米特者罕有报告[1]。

　　来自发表的临床研究的数据和来自加拿大警戒数据库的病例报告一致显示，所有在加拿大上市的抗雄激素药品均有肝毒性的风险。医务人员应该意识到，使用这些产品具有一定的肝毒性风险。

　　①由于上述不良反应报告不全，并且没有考虑患者暴露和药物上市累计时间，因此不能利用这些数据判断不良反应(AR)的发生率。

　　②截至2012年3月31日，没有涉及尼鲁米特的病例报告。

　　③在食品和药品法案和法规中，严重不良反应的定义是“在任何给药剂量下发生的、有害的和非预期的反应，导致患者住院治疗或者当前住院时间延长，引起先天畸形，导致永久或者显著残疾或者无行为能力，威胁生命或者导致死亡。”

　　④报告当时。

　　⑤病例总数、严重病例和死亡病例总数与对应栏中的数量不一致，原因是有一例报告中的患者同时使用了醋酸环丙孕酮和氟他胺，其结果为死亡。

　　参考文献：

　　[1] Gillatt D. Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: Are they all the same?J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(Suppl 1):S17-26. 

　　[2] Euflex (flutamide) [product monograph]. Kirkland (QC): Merck Canada Inc.; 2011.

　　[3] Androcur (cyproterone acetate) [product monograph]. Toronto (ON): Bayer Inc.; 2011.

　　[4] Casodex (bicalutamide) [product monograph]. Mississauga (ON): AstraZeneca Canada Inc.; 2011.

　　[5] Anandron (nilutamide) [product monograph]. Laval (QC): sanofi-aventis Canada Inc.; 2011.

　　[6] Manso G, et al. Spontaneous reporting of hepatotoxicity associated with antiandrogens: data from the Spanish pharmacovigilance system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15(4):253-9. 

　　[7] Thole Z. Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature. Urol Int 2004;73(4):289-95. 

　　[8] Lin AD, Chen KK, Lin AT, et al. Antiandrogen-associated hepatotoxicity in the management of advanced prostate cancer. J Chin Med Assoc 2003;66(12):735-40. 

　　（加拿大卫生部网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2012年11月30日第11期（总第115期）