2013年2月20日， 美国食品药品监督管理局（FDA）发出公告，称目前正在采取新的措施以减少儿童扁桃体或腺样体切除后使用可待因的安全性风险。扁桃体或腺样体切除术后使用可待因镇痛时，一些患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患儿发生了死亡。可待因被肝脏转换为吗啡，有证据表明，这些儿童是可待因的超快速代谢者，这是一种遗传因素，可导致肝脏将可待因在体内转化为危及生命或致命含量的吗啡。

　　FDA将在可待因的产品说明书中增加黑框警告，警示扁桃体或腺样体切除术后儿童使用可待因镇痛的风险；说明书中还将添加一个禁忌症，以禁止可待因在此情况下的使用；此外，说明书的警告和注意事项、儿童用药、患者咨询信息部分也将被更新。

　　FDA曾于2012年8月发布了相关信息，并称正在对可待因的安全性进行审查。FDA开展了全面评估，以鉴别儿童使用可待因过量或死亡的其他病例，以及了解这些不良事件是否存在其他影响因素。许多严重不良事件或死亡事件发生于扁桃体或腺样体切除后服用可待因的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征儿童中。因为这些儿童已经存在基础性呼吸问题，他们可能对可待因在体内转化成高浓度的吗啡所引发的呼吸困难特别敏感。然而，此禁忌症适用于所有接受扁桃体切除或腺样体切除的儿童，因为不易确定哪些儿童能是可待因的超快速代谢者。

　　对1969年至2012年5月1日期间FDA不良事件报告系统（AERS）数据进行的检索发现了13例与可待因使用相关的儿童死亡病例（n =10）或过量病例（n =3）。其中7例也在医学文献中进行了描述2-5。患儿年龄介于21个月至9岁之间，多数病例（11/13）涉及腺扁桃体切除（n =8）或呼吸道感染（n =3）。大多数病例中，患儿似乎接受了适当剂量的可待因治疗。文献中7名患儿的细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的代谢状态被提及，其中 3名患儿被鉴定为超快速代谢者，另3名患儿被鉴定为广泛型代谢者，另1名患儿可能是超快速代谢者。

　　FDA还试图从其他数据源找到更多病例。FDA对美国耳鼻咽喉？？-头颈外科科学院实施的一项扁桃体或腺样体切除术后死亡和严重并发症的医生调查结果进行了回顾。从这些病例中获得的信息量有限，然而，1名腺扁桃体切除术后死亡的3岁阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿被确认为是1名超快速代谢者，1名腺扁桃体切除术后死亡的12岁阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿的尸检结果发现其血液中吗啡水平较高，怀疑是超快速代谢者6。

　　FDA建议医务人员应为接受扁桃体或腺样体切除术的儿童的术后疼痛控制选用其他镇痛药。可待因不应被用于这些手术的儿童术后疼痛的治疗。对于其他类型的疼痛治疗，只有在预期可待因的受益大于风险的情况下才可使用该药品。FDA提醒家长和看护人员，如果观察到儿童不寻常的嗜睡、神志不清、呼吸困难或呼吸音粗大，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊，因为这些都是可待因过量的症状。

　　FDA建议家长或看护人员：

　　可待因不应被用于儿童扁桃体或腺样体切除术后的疼痛治疗。如果孩子的主治医生开出了可待因处方，应向其索要另一种止痛药。

　　如果因其他类型的疼痛而使用可待因，往往是在“需要”的基础上给药，勿在计划基础上给予孩子可待因，除非孩子确实需要此药物。每天给药勿超过6次。

　　可待因在儿童中的严重副作用包括异常嗜睡、神志不清、呼吸困难或呼吸音粗大。如果您的孩子出现了这些症状，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊。

　　FDA建议医务人员：

　　扁桃体或腺样体切除术后服用可待因的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿中曾发生死亡事件，同时，有证据表明他们是可待因的超快速代谢者，原因是由于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）多态性。这些儿童可能会对可待因的呼吸抑制作用特别敏感。

　　不推荐在此情况下使用常规CYP2D6基因型检测，因为在某些情况下，正常代谢患者可将可待因转换为类似于超快速代谢者的吗啡水平。

　　为接受扁桃体或腺样体切除的患儿开具其他镇痛药，因为可待因在此情况下禁忌使用。

　　仅在预期受益大于风险时，才可将可待因用于儿童其他类型的疼痛治疗。

　　如果儿童因其他类型的疼痛而接受可待因治疗，应密切监测其呼吸状况，并提醒家长或看护人员监测其患儿的吗啡过量症状。

　　开具含可待因药物处方时，应选择最短疗程和最低有效剂量。

　　提醒家长和看护人员，如果孩子表现出吗啡过量症状，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊。

　　参考文献：

　　1. IMS Health, Total Patient Tracker (TPT). Year 2011. Data extracted January 2013.

　　2. Voronov P, Przybylo HJ, Jagannathan N. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant - an ultra-rapid metabolizer. Paediatr Anaesth 2007;17:684-7.

　　3. Hermanns-Clausen M, Weinmann W, Auw？rter V, Ferreirós N, Trittler R, Müller C, et al. Drug dosing error with drops: severe clinical course of codeine intoxication in twins. Eur J Pediatr 2009;168:819-24.

　　4. Ciszkowski C, Madadi P, Phillips MS, Lauwers AE, Koren G. Codeine, ultrarapid-metabolism genotype, and postoperative death. N Engl J Med 2009;361:827-8.

　　5. Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012;129:e1343-7.

　　6. Goldman JL, Baugh RF, Davies L, et al. Mortality and major morbidity after tonsillectomy: etiologic factors and strategies for prevention. Laryngoscope 2013. In press.

　　（FDA网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2013年3月28日第3期（总第119期）