2013年3月22日欧盟发布消息建议限制含有西洛他唑药物在间歇性跛行患者中的使用。

　　西洛他唑是通过阻断磷酸二酯酶3发挥作用，这种酶位于动脉壁，参与各种影响循环的过程，其中包括血小板聚集（凝结在一起）和动脉狭窄。酶被阻断后其作用降低，血流得到改善，使患者在没有伤残疼痛的情况下行走更远的距离，适用于改善因外周动脉堵塞疾病（肢体动脉阻塞和狭窄，导致血流减少）导致间歇性跛行患者的行走距离。

　　含有西洛他唑成分的药物自2000年开始在欧盟通过国家相关程序获得批准，目前已在法国、德国、意大利、西班牙、瑞典和英国上市，其商品名为Pletal和Ekistol。

　　西班牙药品管理局收到一些西洛他唑影响心脏的严重不良反应报告以及严重出血病例报告后，要求欧盟人用药品委员会（CHMP）对西洛他唑获益-风险平衡进行全面评估。影响心脏的严重不良反应包括致死性心脏病发作、心绞痛和心律失常（心律不齐），严重出血病例包括脑部出血。与上市前试验中最初检验的患者相比，许多接受该药治疗的患者年龄更大，同时服用的药物更多，这可能是副作用风险增加的原因。有证据显示，在这些患者中许多人必须停止使用该药物。另外，治疗的获益为中等水平。

　　CHMP建议限制含西洛他唑药物在间歇性跛行患者中的使用；仅可将该药物用于生活方式改善后（包括运动锻炼、健康饮食和戒烟）症状仍未改善的间歇性跛行患者。另外，以下患者禁用含西洛他唑的药物：患有严重快速心律失常（心律加快，异常心律），或者近期有不稳定性心绞痛、心脏病发作或者接受心脏旁路手术患者，还禁用于接受两种或多种抗血小板或抗凝药物（阿司匹林和氯吡格雷联用）的患者。医生应该在下次常规检查时评估西洛他唑是否继续适用于患者。

　　该建议基于最近的一项回顾性研究，研究结果显示，含有西洛他唑的药物可使患者适度获益，在有限的亚组中的患者分析发现，含西洛他唑的药物用于治疗间歇性跛行，可以增加患者步行距离，其效益是大于风险的，特别是心脏风险和严重的出血风险。

　　与安慰剂相比，西洛他唑治疗后行走距离中度增加；9项关于有效性的研究中3,122名患者的个体数据汇总荟萃分析显示，西洛他唑组相对于基线增加的平均百分比为59.4%，安慰剂为24.3%。与该数值对应的行走距离绝对增量分别为87.4米和43.7米（基线约133米）。CHMP的结论是，该亚组患者能够显著地从西洛他唑的治疗中获益，且在治疗三个月后就能够显现治疗效果。

　　近14,000份疑似不良反应报告和非干预研究中的4,000例不良事件证实了临床试验中已知的西洛他唑不良反应特性。出血不良事件在自发报告中约占8%。心血管事件报告（心悸和心动过速）在自发报告中约占5%。

　　CASTLE研究1是西洛他唑上市后的一项长期的随机、双盲、安慰剂对照心血管安全试验，纳入1,439名患者，接受西洛他唑100 mg或安慰剂给药，每日两次（在必要时，剂量可降至50 mg每日两次）。这项试验的主要研究终点是所有原因的死亡率，其提前终止（大约3年后）的原因是由于两个组的脱落率很高（在721名使用西洛他唑患者中，有397名退出，在718名使用安慰剂患者中有391名退出），并且死亡率比预期低很多。在西洛他唑组有49例死亡病例，其中12例死于心脏病；安慰剂组有52例死亡病例（13例心脏病）。如果将心脏发病率（冠脉和脑血管事件）和死亡率作为复合终点时，西洛他唑组有135个事件，安慰剂组有153个事件。虽然这项研究由于设计和提早终止问题无法得到最终结论，但是这些结果可以为西洛他唑的心血管安全性提供一定保证。

　　现有数据显示，当接受阿斯匹灵和氯吡格雷联合治疗的患者使用西洛他唑时，出血风险增加。然而证据显示当西洛他唑单独给药，或者与其他抗血小板药物联合给药时，并不会增加出血风险。

　　总而言之， CHMP认为，虽然西洛他唑的平均疗效为中等水平，但有少数患者的疗效不具有临床相关性，无法帮助患者开始锻炼运动。虽然疑似不良药物反应报告提出了一些安全性问题，但临床试验数据尚未对此予以证实（包括CASTLE研究），并且在临床实践中可以排除高风险的患者。因此CHMP建议使用一些评估方法，找出适用西洛他唑的目标人群，也就是最可能受益、并且风险低的人群。

　　供患者参考

　　西洛他唑用于治疗间歇性跛行，该疾病表现为下肢动脉血液循环障碍，因而导致行走疼痛和行走困难。

　　管理局已经建议限制西洛他唑的使用。如果你正在应用含有西洛他唑成分的药物，应该让医生检查你的治疗情况。

　　你的医生将建议你是否应该继续使用西洛他唑、还是停止使用西洛他唑或者改变你所使用的药量。对每个患者的建议将因人而异，需要参考的因素包括：能够改善你病情的生活方式，使用西洛他唑后行走症状是否有所改善，是否有心脏问题，以及正使用的其他药物。

　　如果你有任何问题，你应该与你的医生或药剂师取得联系。

　　供医疗保健专业人士参考

　　医疗保健专业人士应该遵循如下这些建议：

　　西洛他唑仅限于间歇性跛行患者在生活方式改善后（包括戒烟和运动锻炼）以及其他适当措施干预后获益不明显时方可使用。

　　应该由有间歇性跛行治疗经验的医生开始实施治疗，并且应该在三个月后检查治疗情况。如果患者无临床相关获益，则应停止该药的治疗。

　　西洛他唑禁用于不稳定心绞痛患者、有心肌梗死病史患者、在过去6个月行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者、以及有严重快速心律失常病史患者；

　　西洛他唑还禁用于接受阿司匹林+氯吡格雷、或其他两种或多种抗血小板药物或抗凝药物联合治疗的患者。

　　处方医生应该了解西洛他唑药物相互作用的风险；目前接受CYP3A4 或CYP2C19酶强效抑制剂治疗的患者应用西洛他唑时也应减量。

　　其他医疗保健专业人士应该酌情将患者转诊至处方药物的医生。

　　参考文献

　　1.Hiatt WR, Money SR, Brass EP.Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study(Cilostazol:A Study in Long-term Effects).J Vasc Surg。2008;47:330-336

本文摘自《药物警戒快讯》2013年4月28日第4期（总第120期）