药物警戒
英国更新西妥昔单抗的适应症
2013年12月30日，默克雪兰诺联合欧洲药品管理局（EMA）与英国药品管理当局（MHRA）向医疗卫生专业人士发布通告，称对西妥昔单抗（爱必妥）的治疗适应症进行了更新，提示了在使用西妥昔单抗进行治疗之前明确野生型RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）状态的重要性。药品生产企业默克雪兰诺公司已更新了西妥昔单抗的产品信息（SPC）。
西妥昔单抗处方信息的更新和纳入其他RAS突变的要求是基于一项随机、多中心2期研究（OPUS试验EMR62202-047）的回顾性亚组分析结果。这项研究对分别接受西妥昔单抗联合FOLFOX4和单纯FOLFOX4治疗的既往未经治疗的mCRC患者进行了比较。OPUS试验包括337例患者，其中179例为野生型KRAS（外显子2）肿瘤状态。野生型KRAS外显子2人群中其他RAS突变的发生率为30.5%。
当从KRAS外显子2野生型人群中排除其他NRAS外显子2、3和4以及KRAS外显子3和4突变的患者后，疗效结果改善。相反，有RAS突变（包括和不限于KRAS外显子2）的患者中，接受西妥昔单抗联合FOLFOX4的生存期、PFS和ORR均劣于单纯接受FOLFOX4治疗的患者（研究数据详见下表）。
| 变量/统计学指标 | RAS野生型人群 | RAS突变人群 | ||
| 西妥昔单抗联合FOLFOX4 （N=36） | FOLFOX4 （N=46） | 西妥昔单抗联合FOLFOX4 （N=94） | FOLFOX4 （N=78） | |
| OS月，中位数 | 20.7 | 17.8 | 13.4 | 17.8 |
| （95% CI） | (18.2,26.8) | (12.4,23.9) | (11.1,17.7) | (15.9,24.8) |
| 风险率（95% CI） | 0.833(0.492, 1.412) | 1.353(0.954,1.918) | ||
| P值 | 0.4974 | 0.089 | ||
| PFS 月，中位数 | 12 | 5.8 | 5.6 | 7.8 |
| （95% CI） | (7.7, NE) | (4.5, 7.5) | (4.4, 7.4) | (6.7, 9.3) |
| 风险率（95% CI） | 0.433(0.212,0.884) | 1.594 (1.079, 2.355) | ||
| P值 | 0.018 | 0.0183 | ||
| ORR% | 61.1 | 30.4 | 36.2 | 48.7 |
| （95% CI） | (43.5,76.9) | (17.7,45.8) | (26.5,46.7) | (37.2,60.3) |
| 比值比（95% CI） | 3.460 (1.375, 8.707) | 0.606(0.328,1.119) | ||
| P值 | 0.0081 | 0.1099 | ||
注：CI=可信区间，FOLFOX4=奥沙利铂联合5-FU/FA持续输注；ORR=客观缓解率（完全缓解或部分缓解的患者比例），OS=总生存期，PFS=无进展生存期，NE：无法估算。
安全性评估结果显示，当野生型RAS与突变RAS人群相比较时，西妥昔单抗未引发新的安全性问题。
上述关于西妥昔单抗的研究结果得到了近期的独立临床研究的进一步支持，这些研究将RAS突变作为CRC抗EGFR治疗的阴性预测生物标记物。因此，为了减少KRAS外显子2之外的突变型RAS对患者的不利影响的风险，西妥昔单抗的治疗适应症发生了以下变更。
要求在开始西妥昔单抗治疗前检测野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）。应由有经验的实验室使用经验证的检测方法确定RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）突变状态。
在开始西妥昔单抗治疗前要求确定野生型KRAS外显子2的状态，但进一步数据也显示，西妥昔单抗只有在上述野生型RAS的状态下才有活性。
在有RAS突变（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）的患者中显示，接受西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均劣于单纯FOLFOX4治疗者。
目前，利妥昔单抗联合含奥利沙铂药品（如FOLFOX4）治疗的禁忌症包括所有mCRC突变型RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）或RAS状态不明的患者。
西妥昔单抗更新后的适应症为适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达为野生型RAS的转移性结直肠癌：
和基于伊立替康的化疗联合使用
联合FOLFOX一线使用
对基于奥沙利铂和伊立替康治疗失败及无法耐受伊立替康治疗的患者可单独使用
本文摘自《药物警戒快讯》2014年3月19日第4期（总第132期）
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