2014年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布药物安全性通讯称，未发现糖尿病患者中服用降压药奥美沙坦致心血管风险增加的明确证据。因此，对使用奥美沙坦（Benicar、Benicar HCT、Azor、Tribenzor和仿制药）的建议将保持不变，但要求将关于某些研究的信息纳入药品标签中。患者应就他们所持的任何问题与其医疗保健专业人员讨论。此信息是FDA药物安全性通讯：Benicar（奥美沙坦）和心血管事件的安全性审查更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm]的后续信息

　　奥美沙坦是一类称为血管紧张素受体阻断剂或ARB的降压药。2013年，约有180万名患者从美国门诊零售药房中接受含奥美沙坦产品的处方分发1。

　　奥美沙坦和其他降压药物一起服用具有重要意义，因为不受控制的高血压会增加心血管风险，如心脏病和卒中，以及肾衰和其他健康问题。如未与医疗保健专业人员讨论前，请勿停用奥美沙坦或任何降压药。 

　　受ROADMAP（奥美沙坦对糖尿病微量白蛋白尿预防的随机试验）2试验结果的提示，FDA回顾了几项其他研究。ROADMAP在2型糖尿病患者验证了奥美沙坦的作用，以研究奥美沙坦是否能延缓肾损害。该试验意外发现，与服用安慰剂或糖丸组相比，奥美沙坦组心血管死亡的风险增加。但是，奥美沙坦治疗组中患者非致命性心脏并发作的风险低。

　　FDA还审查了有医疗保险的患者中进行的一项大型流行病学研究。虽然ROADMAP 试验和医疗保险研究的数据表明，高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者的心血管风险，但当考虑到所有试验和研究的数据时，这些结果并非最终结论。总体而言，FDA确定这些研究没有明确表明心血管风险增加。因此，无需变更奥美沙坦的用药建议以及在糖尿病患者中的使用建议。 

　　致患者的额外信息 

　　FDA认为奥美沙坦在高血压患者中的获益仍大于其潜在风险； 

　　在医疗保健专业人员未告知停止治疗之前不应停止奥美沙坦治疗。未受控制的高血压会增加心血管疾病的风险，如心脏病和卒中以及肾衰和其他健康问题。 

　　如果有关于奥美沙坦方面的问题，请告知医疗保健专业人员。  

　　数据汇总

　　FDA已经完成了有关奥美沙坦和心血管风险的安全性审查，该审查受ROADMAP试验和ORIENT（奥美沙坦降低糖尿病肾病患者终末期肾病发病率的试验）的结果提示得以进行。这些研究表明，高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者中的心血管（CV）风险2,3。

　　糖尿病会在某些患者中引发肾损伤，其表现形式之一可为微量白蛋白尿。ROADMAP的目的是研究奥美沙坦预防糖尿病患者中微量白蛋白尿的发生。该试验在未发生微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中对使用奥美沙坦（每日40mg）和安慰剂进行了比较。除糖尿病外，患者必须有至少一项CV疾病风险因素2。该试验达到了其主要终点，即表明奥美沙坦可引起微量白蛋白尿发病延迟，但奥美沙坦对肾功能无有效改善作用。该试验还发现奥美沙坦组CV死亡的数量增加（奥美沙坦组15例，安慰剂组3例，风险比[HR]为4.9，95％置信区间1.4-1.7），以及卒中趋势增加，均应引起注意。奥美沙坦治疗患者组中CV死亡主要是心源性猝死和致死性心肌梗塞。相反，奥美沙坦组非致死性心肌梗塞数量有减少的趋势。

　　ORIENT是规模远小于 ROADMA的一项试验。其在较晚期糖尿病患者人群中进行，同样显示奥美沙坦可增加心血管死亡风险。但是，在对ORIENT试验结果进行审核之后，认为存在心血管风险的证据不强。当仔细考虑死亡原因并将末次给药30天后发生的死亡从分析中排除时，两组间的死亡率无差异。 

　　ROADMAP中心血管死亡风险增加的结果不寻常且令人惊讶。已发现血管紧张素受体阻断剂（ARB）如奥美沙坦和降低肾素-血管紧张素系统（RAS）效应的其他药物具有有利的心血管作用。为了更好地了解试验结果的意义，FDA检查了其他研究，其中包括：利用医疗保险和临床实践研究数据链（CPRD）数据开展的观察性研究，一项生产企业开展的患者水平荟萃分析以及一项生产企业开展的观察性研究。

　　一项在65岁及以上医疗保险患者中开展的大型（超过30万患者年）观察性研究，旨在检查服用奥美沙坦患者对比服用其他ARBs患者的死亡率4。在选定的糖尿病患者（仅接受最高剂量每日40mg奥美沙坦超过6个月的患者）组中，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，奥美沙坦导致死亡风险增加（HR 2.0，95％置信区间：1.1-3.8）。相比之下，在非糖尿病患者中进行的同种分析发现，与服用其他ARB的类似患者相比，高剂量奥美沙坦导致死亡风险降低（HR 0.46，95％置信区间：0.24-0.86）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中产生的矛盾结果很难进行一致性解释，且增加了各组结果可信度的不确定性。此外，接受较低剂量奥美沙坦组与接受其他血管紧张素受体阻滞剂组或治疗时间短于6个月组之间未见差异。 

　　在CPRD（英国一个匿名纵向初级保健病历记录数据库）中的一项研究比较了高剂量奥美沙坦使用者和高剂量其他ARB（超过58,000名患者）使用者的结局，发现与高剂量奥美沙坦相关的总体死亡和急性心肌梗塞风险在数量上更高5，但差异无统计学显著性。未对心血管死亡进行特别评估，在糖尿病亚组中接受高剂量奥美沙坦治疗的患者例数很少。

　　Benicar的生产商Daiichi-Sankyo也进行了患者水平的荟萃分析，其中包括比较奥美沙坦与安慰剂或活性对照药的持续最少28天的研究（超过7500患者年数据；结果未公布），FDA审查了这些结果。当未将 ROADMAP 和 ORIENT纳入分析中时，奥美沙坦和对照组的心血管死亡或总体死亡率之间无显著差异，但荟萃分析不能评估糖尿病患者或接受高剂量奥美沙坦的患者。 

　　Daiichi-Sankyo还采用一个商业保险数据库进行了一项观察性研究，其中包括两组比较：奥美沙坦与其他ARB（超过75,000患者年），以及奥美沙坦与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（超过80,000患者年）6。ACE抑制剂与ARB作用机制相似但不同。对于总体人群和糖尿病患者亚组（伴随使用降糖药的患者），奥美沙坦与死亡风险增加无关。未评估接受高剂量奥美沙坦（糖尿病或非糖尿病）治疗患者中的效应。在两组比较中，服用奥美沙坦的糖尿病亚组中均涉及心源性猝死增加，但由于基于很小数量的事件，尚不能确定该结果。 

　　总体而言，这些数据使得糖尿病患者中高剂量奥美沙坦与心血管风险增加之间的可能存在的相关性备受关注。对于为评估ROADMAP中观察到的结果而审核的研究中，大型医疗保险研究是唯一用来分析关注亚组（即服用高剂量奥美沙坦的糖尿病患者）的研究。结果似乎支持ROADMAP中的结果；但是，存在关于医疗保险研究结果可信度方面的问题，因为在糖尿病患者和非糖尿病患者中观察到了差异性结果：观察到服用高剂量奥美沙坦糖尿病患者生存期大幅下降，以及服用奥美沙坦的非糖尿病患者生存期大幅增加，均与其他同类药物相关，这并非合理结果。

　　FDA发布过关于此问题两项既往药物安全性通讯（DSC）。第一项在2010年6月，？？描述了正在进行的奥美沙坦和心血管事件审查结果[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm215222.htm]。第二项是2011年4月的一项DSC更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm]  

　　参考文献

　　1. IMS, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT) Databases. Year 2013. Extracted May 2014.

　　2. Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.

　　3. Imai E, Chan JC, Ito S, et al. Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy: a multicentre, randomised, placebo-controlled study. Diabetologia 2011; 54: 2978-86.

　　4. Graham DJ, Zhou EH, McKean S, et al. Cardiovascular and mortality risk in elderly Medicare beneficiaries treated with olmesartan versus other angiotensin receptor blockers. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 331-9.

　　5. Zhou EH, Gelperin K, Levenson MS, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, or death in patients initiating olmesartan or other angiotensin receptor blockers - a cohort study using the Clinical Practice Research Datalink. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 340-7.

　　6. Walker AM, Liand C, Clifford CR, et al. Cardiac mortality in users of olmesartan, other angiotensin-receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 348-56.

　　（FDA网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2014年8月30日第8期（总第136期）