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首都医科大学附属北京天坛医院

药物警戒

WHO通报决奈达隆的房室传导阻滞风险信号

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  在2014年第3期WHO药品通讯中,WHO发布了关于决奈达隆与房室(AV)传导阻滞信号的信息。决奈达隆是一种不含碘的胺碘酮类似物,其作用包括减慢窦性心律、延长PR间期以及轻度延长QTc间期而不影响QRS间期。决奈达隆400 mg每日两次自2009年起已在美国、加拿大、澳大利亚、欧盟和其他国家获批用于降低阵发性或持续性房颤(AF)或房扑(AFL)患者,以及近期发生AF / AFL及伴有相关心血管危险因素患者心血管住院的风险1-3。

  截止2013年9月20日,WHO全球个案安全性报告(ICSR)数据库VigiBase TM共收到15份决奈达隆与AV传导阻滞之间关联的报告,其中13份ICSR中决奈达隆为唯一的可疑药物,1份来自关于70例患者心电图监测结果的文献。对于这些ICSR,尽管在6例患者中无法排除其他伴随用药的作用, 因果关系评估总体提示AV传导阻滞的发生与决奈达隆之间存在可能的关联。在采用检索词“决奈达隆和(AV传导阻滞OR房室传导阻滞)”检索PubMed,未检到已发表的病例或病例系列报告。标签产品信息未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,仅在一份临床试验发表物中专门将AV传导阻滞报告为不良反应。“AV传导阻滞与决奈达隆”组合值得进一步研究,应将其视为一项信号。

  VigiBase中的病例报告分析

  截止2013年9月20日,WHO全球ICSR数据库VigiBase TM共收到14份个案安全性报告(ICSR)和1份文献数据中的ICSR 5。这些ICSR来自美国(8份)、德国(3份)、加拿大(1份)、以色列(1份)和西班牙(1份)。

  14份ICSR中有10例女性和4例男性患者;10例患者报告了年龄,范围从28岁至87岁,(7例患者> 65岁;4例患者75岁以上);12例为“严重”,其中1例为致死性;14例中6例未报告AV传导阻滞的程度,6例I度AV传导阻滞,2例II度传导阻滞;8例病例的决奈达隆剂量为400 mg每日两次,2例为400 mg但未报告给药频率,4例剂量不详;9例报告了停药;4例结局 “痊愈”(2例在决奈达隆停药次日恢复),1例“正在恢复”;

  一例装有起搏器的28岁女性在开始决奈达隆治疗14天后由于II度AV传导阻滞I型、完全性AV传导阻滞和起搏器节律加快而就诊,首先减小了决奈达隆的剂量,患者病情改善,在27天后停用决奈达隆,再用药时未复发。在所有ICSR中,除1份外,决奈达隆均为可疑药物;在10例中报告了伴随用药,在7例提到地高辛、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和胺碘酮(1例)为既往伴随用药;在7例病例中,未报告发病时间;1例死亡病例由于患者死亡日期与使用日期的同一月内,故可认为发病时间小于1个月;在7例病例中报告的发病时间范围是7天至1年零5个月。其中1例病例发病时间与使用时间不一致,无法判断该病例中决奈达隆与AV阻滞之间存在可能的关联。

  来自文献数据的ICSR含有一项研究,在该研究中70例平均年龄67岁、NYHA分级I-III级、左心室射血分数正常的房扑或阵发性或持续性房颤患者(男性35例,女性35例)在住院心电图监护下开始接受决奈达隆400 mg治疗,每日两次共3天5,4例患者出现了II度AV传导阻滞、QT间期延长伴窦性心动过缓(未说明AV传导阻滞患者的例数),并需要中止决奈达隆治疗,在其他4例患者中,由于未说明的副作用在4周随访期间内中止了决奈达隆治疗5。

  文献和标签

  在EMA产品特征概要、2013年3月27日的FDA决奈达隆标签或Auspar(澳大利亚公众评估报告)决奈达隆产品信息中均未提到房室传导阻滞不良反应1-3。

  Auspar“临床结果”一节中包含了6项安全性研究的安全性数据结果2,在研究DAFNE中,决奈达隆组中的2例患者(1%)出现了AV传导阻滞(1200 mg组中1例患者,1600 mg组中1例患者),与之相比,安慰剂组中为2例患者(3%);在ADONIS研究中,决奈达隆组6例死亡病例中的1例由III度AV传导阻滞所致;在治疗后心脏不良事件(TEAE)中未提到AV传导阻滞;在ERATO、EURIDIS、ATHENA或DIONYSOS研究中未提到AV传导阻滞不良反应;在ERATO研究中,决奈达隆组更常发生PR间期延长2。

  Auspar“临床结果”一节还纳入了生物利用度和生物等效性(BA / BE)以及药代动力学研究的安全性数据结果2。在包括332例健康志愿者的11项BA / BE、药代动力学和相互作用研究中,44例受试者在决奈达隆单药疗法(39例)或联合普萘洛尔(1例)、地尔硫卓(1例)、雌激素(2例)和葡萄柚汁(1例)治疗时发生了I度或II度AV传导阻滞;1例AV传导阻滞为严重不良事件(SAE),2例由于AV传导阻滞而退出研究(1例为提到的严重不良事件);导致AV传导阻滞的剂量范围为400 mg至2400 mg,但未全部说明。在5项研究中PR间期延长。

  在www.clinicaltrials.gov网站上,有6项决奈达隆研究的结果。在HESTIA、ODYSSEUS或PALLAS研究中,未将AV传导阻滞收载为严重不良事件或不良事件;在I期“健康受试者中达比加群酯与决奈达隆的药物相互作用研究”(36例健康志愿者)中接受达比加群酯150 mg + 2小时后决奈达隆400 mg治疗的1例受试者发生I度AV传导阻滞不良事件;III期研究ATHENA中决奈达隆组的1例患者发生了完全性房室传导阻滞(严重不良事件);III期研究DIONYSOS中决奈达隆组无AV传导阻滞,胺碘酮组的1例患者发生了II度AV传导阻滞(严重不良事件)6。

  此外,还检索了关于奈达隆临床试验结果的已发表文献,但未开展系统评价。EURIDIS和ADONIS试验7(828例患者接受决奈达隆治疗,409例患者接受了安慰剂治疗)在接受决奈达隆治疗的22例患者(2.7%)和接受安慰剂治疗的8例患者(2%)中发生了“心动过缓或传导阻滞”不良事件(p = 0.56);在接受决奈达隆治疗的8例患者(1%)和接受安慰剂治疗的3例患者(0.7%)为严重不良事件(p = 1.0)。其中术语“任何心动过缓或传导阻滞事件”包括完全性AV传导阻滞、窦性心动过缓、I度AV传导阻滞和结性心律失常。

  ATHENA试验(2,301例患者接受了决奈达隆400 mg每日两次,2,327例患者接受了安慰剂治疗)未提到AV传导阻滞为不良事件8,该研究强调在伴有更广泛的心血管疾病并已接受确定的(二级)心血管预防药物,即β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂和抗血栓疗法的患者亚组中,使用决奈达隆降低了死亡率和因心血管疾病引发的住院率。PALLAS试验结果中未提及AV传导阻滞不良反应。决奈达隆组有13例心律失常所致的死亡(2.5%),安慰剂组有4例死亡(0.8%),但未说明心律失常的类型10。三分之一的患者接受了地高辛治疗,在该亚组中21%的决奈达隆患者,11%的安慰剂患者永久性提前中止治疗,未说明原因10。

  2011年发表的一篇综述论文未提及AV传导阻滞为决奈达隆的可能不良反应,但提到决奈达隆减慢了心率并延长了AV结不应期,因此可导致PR间期延长11。

  讨论

  如前所述,对VigiBase TM中的ICSR进行分析,因为报告日期与药物使用日期不一致,有1例病例无法判断关联性。在其余13份ICSR中的6份,在开始决奈达隆治疗前给予了可能延长PR间期的伴随药物:地高辛(1例)、β受体阻滞剂(美托洛尔2例,比索洛尔1例,卡维地洛2例,阿替洛尔1例,吲哚洛尔1例)和钙通道阻滞剂(乐卡地平)。另外,其中1例病例中胺碘酮为伴随用药(与地高辛联用),对房室传导可能存在协同效应,I类或III类抗心律失常药如胺碘酮与决奈达隆联用是禁忌的。在所有这6例病例中,伴随用药在AV传导阻滞中起到了协同效应,但由于发生时间以及决奈达隆的药效学特征,无法排除该药物的作用。在2例病例中,伴随用药无导致AV传导阻滞的潜在可能,在4例病例中(包括唯一的死亡病例),未报告伴随用药。

  在所分析的13份ICSR中,9例患者(70%)为女性。值得注意的是,在健康受试者中实施的一项药代动力学研究中,决奈达隆在老年女性中的血浆浓度升高,老年男性中的决奈达隆暴露与年轻男性相比大约增加了25%,老年女性与老年男性相比大约增加了50%,老年女性中决奈达隆的药代动力学参数与老年男性相比大约增加了60%。

  II度和III度AV传导阻滞在临床试验EURIDIS 2, 7、ADONIS 2, 7、ATHENA 2, 6、DIONYSOS 2,  6和ERATO 2中为排除标准之一,除了装有起搏器的患者以外,它们是决奈达隆治疗的禁忌症之一1-3。所有ICSR均未报告II度或III度AV传导阻滞病史(2例装有起搏器的患者,未提到起搏器的适应症和植入的详细情况)。

  结论

  如前所述,由于生物学合理性、发生时间和停药结果,对这13份ICSR的总体分析支持决奈达隆与AV传导阻滞之间存在关联,但伴随用药可能具有诱发或协同作用。在关于70例患者心电图监测结果的文献中(尽管它未说明在决奈达隆治疗后出现AV传导阻滞的患者例数,也未详细说明伴随用药或病理状态),鉴于发生的时间,决奈达隆在AV传导阻滞发作中所起的作用似乎是明确的。

  在Pubmed中采用检索词“dronedarone AND (AV block OR atrioventricular block)”进行检索,未发现已发表的病例或病例系列。产品标签信息说明AV传导下降是决奈达隆的电生理效应之一,但未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应。在报告临床试验结果的已发表论文中,提到了AV传导阻滞为不良反应。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究结果(6项临床试验)中的2项研究中发现了AV传导阻滞不良事件或严重不良事件。

  按照WHO定义,信号为“有关某一不良反应与某药物之间可能存在因果关联的报告信息,该关联为此前未知或未完全证实的”。因此,从一方面讲,在处方者告知中未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,在III期临床试验结果的发表物中也很少报告,从另一方面讲,两项药代动力学临床试验的信息以及对VigiBase中ICSR的分析提供了决奈达隆与AV传导阻滞之间的可能关联,应将该组合视为一项信号,并值得进一步研究。

  参考文献

  1. Summary of product characteristics for Dronedarone Hydrochloride. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product _Information/human/001043/WC500044534.pdf.

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本文摘自《药物警戒快讯》2014年10月30第10期(总第138期)

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