2015年11月20日，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，称已经完成了接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的年轻女性中两种综合征，即复杂性区域疼痛综合症（CRPS）和体位性心动过速综合征（POTS）报告的证据审查。接种此疫苗旨在预防女性罹患宫颈癌以及其他HPV相关癌症和癌前疾病。与初始推荐一致，EMA证实了这些证据不支持HPV疫苗与CRPS或POTS的发生之间存在因果关系。因此，没有理由变更疫苗的使用方式或修改当前的产品信息。

　　HPV疫苗以商品名Gardasil/Silgard、Gardasil 9和Cervarix在欧盟上市。Gardasil自2006年9月获得许可，并获批用于预防男性癌前疾病、女性宫颈癌、肛门癌以及生殖器疣。它含有抗4种类型HPV（6、11、16和18型）的抗原（有助于产生抗体的蛋白质）。Gardasil 9（2015年6月获批）的用途与Gardasil相似，但含有9种类型病毒（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）的抗原。Cervarix自2007年9月获批用于预防妇女、女孩宫颈和生殖器部位的癌前疾病和癌症，它含有16种和18种类型病毒的抗原。这些疫苗在获批后已被多个国家纳入国家免疫规划项目中。估计全球有超过6300万女性接种了Gardasil/Silgard，超过1900万女性接种了Cervarix。

　　CRPS是一种累及肢体的慢性疼痛综合征，POTS是一种在坐位或站位时心率异常加快，同时伴有头晕、晕厥和无力以及头痛、周身疼痛、恶心和疲乏等症状的综合征。某些患者的症状可严重影响生活质量。CRPS和POTS的症状可与其他疾病重叠，使得对一般人群和疫苗接种个体诊断较为困难。然而，现有的估计值提示，在一般人群中，每年每100万例10-19岁的女孩和年轻女性中约有150例会发生CRPS，每年每100万例女孩和年轻女性中至少有150例可能发生POTS。即使考虑到可能的漏报，该审查也未发现在接种疫苗的女孩中上述综合征的总发生率与该年龄组中预期的发生率存在差异的证据。该审查指出，CRPS和POTS的一些症状可能与慢性疲劳综合征（CFS，也称为肌痛性脑脊髓炎或ME）重叠。在该审查中认为许多报告具有CFS的特征，一些患者同时确诊患POTS和CFS。一项大型研究已发布HPV疫苗与CFS之间不存在关联，该结果因此尤为重要。

　　EMA的审查纳入了已发表的研究、临床试验数据、患者和医疗保健专业人士报告的疑似不良反应以及成员国提供的数据。管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）负责初步审查。在作出结论的过程中，还咨询了该领域顶级专家组的意见，并考虑接收若干患者组的详细信息，同时该信息强调了这些综合征可能对患者和家庭的影响。PRAC的审查结果连同患者组的更多陈述被提交至管理局的人用药品委员会（CHMP）。CHMP一致认为现有证据不支持CRPS和POTS由HPV疫苗所致。因此，不建议对这些疫苗的许可或产品信息作出任何变更。

　　该审查认为，目前全球有超过8000万女孩和妇女接种了这些疫苗，在某些欧洲国家推荐的年龄组中90%接种了这些疫苗。使用这些疫苗预期可预防许多宫颈癌（子宫颈癌症，在欧洲每年导致超过20,000例死亡）以及HPV所致的各种其他癌症和疾病。因此，HPV疫苗的获益仍大于已知的副作用。与所有的药品一样，EMA将继续密切监测这些疫苗的安全性，并将在发现任何未来的副作用的新证据时予以考虑。

　　目前， CHMP的意见将提交至欧洲委员会作出法律约束决定。稍后将在EMA的网站上发布包含支持管理局审查证据的评估报告。

　　提供给医疗保健专业人士的信息

　　有关接种HPV疫苗与两种综合征（CRPS和POTS）之间潜在关联的问题在疑似药品不良反应报告常规警戒中提及。

　　CRPS定义为与刺激事件（典型外伤或 肢体固定事件）不成比例的持续性疼痛，可伴有感官、汗腺活动、肌肉运动和营养障碍等方面的改变，通常限于单肢。

　　POTS患者典型症状为站位时心率异常加快，不伴有体位性低血压。伴有在患者间存在差异的症状（例如，头晕目眩、晕厥、无力、头痛、慢性疼痛、胃肠道症状和疲乏）。

　　症状（尤其是POTS）可能与其他疾病（如 慢性疲劳综合征）重叠，患者可能确诊同时患慢性疲劳综合征和POTS。

　　现有估计提示，在普通人群中，每年每100万例年龄10-19岁的女孩和年轻女性中约150例可发生CRPS，每年每100万例女孩和年轻女性中至少有150例可发生POTS。

　　即使考虑了报告不全和报告未完全符合这些综合征的诊断标准等各种可能的情况，该审查也未发现在接种疫苗的女孩中这些综合征的总发生率与该年龄组中预期的发生率存在差异。鉴于许多报告中有慢性疲劳综合征的特征，认为包括一项显示慢性疲劳综合征与HPV之间不存在关联的大型已发表研究1在内的证据也有意义。

　　因此，EMA不建议修改产品信息或变更HPV疫苗的使用方式。HPV疫苗的获益仍大于其风险。使用这些疫苗预期可预防许多宫颈癌以及由HPV所致的各种其他癌症和疾病。

　　上述建议基于对临床试验和上市后数据的分析，包括对已发表的文献、疑似不良反应的自发报告、成员国提交的报告以及来自其他国家的信息、公众自愿提交信息的审查。管理局还咨询了这些综合征以及神经病学、心脏病学和药物流行病学领域的专家组。

　　参考文献

　　1.Donegan K, et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31: 4961-7. 

　　（EMA网站）

本文摘自《药物警戒快讯》2016年1月13第1期（总第153期）