药品不良反应信息通报（第1期） 乙双吗啉（片剂、胶囊剂）治疗银屑病可能诱发白血病、壮骨关节丸与肝损害、清开灵注射液与过敏反应、双黄连注射剂与过敏反应

编者按:

　　为了贯彻即将实施的新修订的《中华人民共和国药品管理法》,根据《药品不良反应监测管理办法（试行）》的规定，为进一步加强药品不良反应监测工作，及时反馈收集到的某些药品可能存在安全隐患的信息，经过国家药品监督管理局批准，国家药品不良反应监测中心将不定期发布《药品不良反应信息通报》。

　　国家药品不良反应信息通报是很多国家尤其是一些发达国家药品不良反应监测机构在发现新的、严重的药品不良反应后提示药品生产企业、医务工作者及公众注意其存在的安全性问题，避免严重不良反应重复发生的一个信息发布渠道。例如：美国的http：//www.fda.gov/cder /drug/infopage、澳大利亚的《AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN》、英国的《CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance》、加拿大的《Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter》等。我国的《药品不良反应信息通报》是一个及时反馈有关药品安全隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有资料提供的客观信息反映。目的是提醒药品生产、经营企业、医疗机构注意被通报的药品品种的安全性隐患，为药品监督管理部门、卫生行政部门的监督管理和医疗机构临床用药提供参考。

　 《药品不良反应信息通报》的发布将有利于提高医务工作者对药品不良反应的正确认识，促进临床合理用药，提高临床监护水平，避免一些严重的药品不良反应的重复发生。同时提请被通报品种的生产企业加强其生产品种的追踪监测，不断深入研究，改进工艺，提高质量，更有效地保障人民安全用药。

乙双吗啉（片剂、胶囊剂）治疗银屑病可能诱发白血病

　　乙双吗啉系乙亚胺的衍生物，用于治疗银屑病。20世纪80年代以来陆续有文献报道指出使用乙双吗啉治疗银屑病可能引发白血病。国家药品不良反应监测中心收集有关乙双吗啉治疗银屑病所致可疑药品不良反应病例报告和文献报道主要累及皮肤和血液两大系统。涉及血液系统的文献报道共64例，其中白血病达57例，确诊为急性早幼粒细胞型（M3）白血病达28例。报道中疑为乙双吗啉治疗相关血液病死亡病例共23例，除1例因恶性淋巴瘤引起死亡外，均由白血病导致死亡。典型病例如下：

一男性患者，42岁，1997年6月经皮肤科诊断为银屑病，给予乙双吗啉200mg，1日3次口服，半个月后皮疹消退。此后间断服用，总剂量16g。1997年12月，出现高热、皮肤出血点、瘀斑、鼻衄。入院查体：体温38.5℃，脉搏105次/分，呼吸20次/分，血压120/75mmHg。意识清楚，贫血貌，全身皮肤散在出血点，颈部可触及数个黄豆大淋巴结。实验室检查：血红蛋白100g/L，白细胞2.2×109/L，幼稚粒细胞0.90，血小板5.1×109/L，网织红细胞0.008。骨髓象示急性早幼粒细胞白血病。住院后输注白细胞、血小板混悬液，并予小剂量阿糖胞苷、高三尖杉酯碱治疗。病情渐恶化，入院第4天出现意识不清，头颅 CT示右放射冠区出血，抢救无效死亡。

　　现有资料提示乙双吗啉（片剂、胶囊剂）治疗银屑病可能引起白血病，实验研究亦证明乙双吗啉有明显致突变作用。

壮骨关节丸与肝损害

　　壮骨关节丸用于治疗退行性骨关节病。近年来，国家药品不良反应监测中心收集到的病例报告和文献报道中，关于使用壮骨关节丸引起的可疑药品不良反应病例报道主要为肝损害、高血压和过敏性疾病等，其中肝损害110例，高血压38例。壮骨关节丸引起的肝损害主要为胆汁瘀积型肝炎。典型病例如下：

　　一女性患者，47岁，因类风湿性关节炎，1995年5月开始服用壮骨关节丸6g，每日二次，服药 30 天后，出现乏力、尿黄如浓茶色，皮肤黄染，伴明显皮肤瘙痒，大便呈灰白色。6月份入院治疗，化验检查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒学标志均呈阴性。肝穿病理检查提示胆汁瘀积型肝炎。停用壮骨关节丸，静脉滴注强力宁、胸腺肽，口服肝泰乐治疗，50天后，肝功能恢复正常出院。

　　现有资料提示壮骨关节丸可能引起肝损害。建议壮骨关节丸应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治疗期间应注意肝功能监测。

清开灵注射液与过敏反应

　　清开灵注射液是由中药复方制备而成供静脉滴注的注射剂，广泛应用于多种不同临床适应症。近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到一些有关本品的不良反应病例报告和文献报道。本品不良反应以各种类型过敏反应为主，其中严重过敏反应包括过敏性休克28例、急性喉头水肿11例、过敏性哮喘1例，过敏性间质性肾炎1例。过敏性休克患者中有1例经抢救无效死亡。典型病例如下：

　　一女性患儿，10岁，因发热、头痛、喉痒、咳嗽3天到儿科门诊治疗，经检查诊断为上呼吸道感染。给予清开灵25ml加10%葡萄糖注射液250ml静脉滴注。输入药液约50ml时，病人开始诉胸闷不适，继而呼吸急促、烦躁、惊叫，咯大量粉红色泡沫样痰，双肺可闻弥漫性湿性罗音，心律40次/分，口唇发绀，脉搏消失，血压未测及。诊断为过敏性休克。立即停用清开灵，吸氧，皮下注射肾上腺素0.6mg，肌注非那根25mg，苯海拉明15mg，静脉推注地塞米松10mg，氨茶碱0.125g，西地兰0.2mg，并用5%葡萄糖氯化钠注射液250ml加阿拉明20mg，多巴胺40mg静脉点滴。经抢救，病情未见好转，相继出现昏迷和呼吸衰竭死亡。

　　鉴于清开灵注射液静脉输注引起严重不良反应报道频繁，提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。

双黄连注射剂与过敏反应

　　双黄连注射剂系由金银花、黄芩、连翘制备而成中药复方注射剂，广泛应用于临床。近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到了本品的不良反应病例报告和文献报道，双黄连注射剂的不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患者中有2例经抢救无效死亡。典型病例如下：

　　一男性患者，45岁，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，给予10%葡萄糖注射液250ml加入双黄连3.6g静脉滴注，约输150ml时，患者出现耳后及前胸皮肤瘙痒，喉头梗阻感，停止输液5分钟后全身出现红色皮疹、呼吸困难、大汗、血压未测及，双肺可闻及哮鸣音。经静脉推注地塞米松，皮下注射肾上腺素后，3小时症状逐渐消失。改用青霉素注射无不良反应。

　　有关双黄连注射剂不良反应资料表明双黄连注射液能引起过敏反应等严重不良反应，临床应用时务必加强用药监护。应严格按照本品适应症范围使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者、年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用。静脉输注不应与其他药品混合配制，并避免快速输注，以防止严重不良反应的发生。

苯甲醇（注射溶媒）可能导致儿童臀肌挛缩症

　　苯甲醇临床上多用于局部麻醉和消毒防腐，20世纪后期广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，以减轻注射部位疼痛，目前在部分地区仍有使用。国家药品不良反应监测中心收集到大量有关苯甲醇做溶媒肌肉注射引起儿童臀肌挛缩症的报道。其中湖北某医院仅1983年-1988年间收治的有关患儿就达到78例；山东某山村居民968人中发现臀肌挛缩症患儿22人；，2000年国家药品不良反应监测中心派人到陕西省某村调研一所仅有240名学生的小学发现患儿28例。

　　流行病学调查研究表明臀肌挛缩症患者大多数都是出生在使用苯甲醇作为青霉素钾盐溶媒的时期；该病发病的地区差异，亦显示与不同地区是否使用苯甲醇作为注射溶媒存在明显的相关性。实验研究亦证明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射确可致实验性肌肉痉挛症。

　　臀肌挛缩症患儿的主要临床表现为：步态异常，单侧臀肌挛缩呈跛行，双侧并列呈八字行，不能翘"二郎腿"。站立时双下肢轻度外旋，不能完全并拢。下蹲受限，双髋呈外展、外旋姿态。双膝分开呈"蛙形腿"。体检可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失。臀肌萎缩可触及与臀大肌纤维走向一致的索状硬块，可移动或稍有压痛感。髋关节屈曲，内收、内旋时束状带更加明显。

　　鉴于现有资料提示，苯甲醇作为注射剂溶媒明显增加注射性臀肌挛缩症发生的危险性。