药品不良反应信息通报（第25期） 关于西布曲明的最新国际安全性信息

编者按：

　　药品不良反应信息通报作为我国药品安全监管、保障公众用药安全而建立的一项制度，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极有效的作用。

　　随着药品市场的全球化，药品不良反应监测也趋于国际化，其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全同样具有非常重要的作用。由此，自《药品不良反应信息通报》第13期建立了国外信息版，介绍由国外其他药品监督管理部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的效益/风险。

　　国家药品不良反应监测中心对于减肥药的安全性问题一直予以关注。2004年曾在第6期《药品不良反应信息通报》中通报了盐酸芬氟拉明的心血管系统严重不良反应。2009年1月，国家食品药品监督管理局停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。2009年初，国家药品不良反应监测中心曾对西布曲明开展系统性评价，并就当时搜集的数据、文献资料和相关情况召开了专家咨询会，专家建议应在医生的指导下按照适应症合理使用西布曲明，并关注其长期使用的安全性。

　　近期，依据一项由欧盟审批雅培公司开展的西布曲明上市后研究得出的初步结果，欧盟、美国等国际主要的药品监管部门分别采取了暂停上市许可、修改说明书、增加禁忌症等风险管理措施。国家药品不良反应监测中心在获知国外最新研究和报道后，再次对该品种予以高度关注，并结合新的证据资料，对其进行重新评价。国家食品药品监管管理局将根据国家药品不良反应监测中心的评估结果采取适宜我国的监管措施。

　　为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众及时了解这产品的安全性问题，降低用药风险，特以专刊形式对西布曲明相关情况进行通报。

　　　　　　　　　　　　关于西布曲明的最新国际安全性信息

　　2010年1月21日，欧洲药品管理局（EMA）在其网站发布信息称，其人用药品专家委员会（CHMP）依据一项有关西布曲明（Sibutramine）的安全性评估（SCOUT研究的初步结论），得出：该产品风险大于效益，建议在欧盟范围内暂停上市许可。

　　为使广大医务人员和患者及时了解西布曲明的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

　　一、产品基本情况

　　西布曲明为中枢神经作用减肥药,其体内代谢产物可抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，增加饱食感并加速能量消耗。西布曲明于1997年由雅培公司首先在墨西哥上市。我国的上市时间是2000年，为处方药，商品名有曲美、澳曲轻、可秀、赛斯美、曲婷、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等。雅培公司于2001年在我国获得进口注册证书，目前，未在国内销售。

　　西布曲明国内药品说明书明确西布曲明适用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。包括减轻体重和维持体重的减轻，治疗应与低热量饮食和运动结合进行。推荐用于治疗体重指数（体重指数=体重/身高的平方）不应低于30kg/m2，或不低于27kg/m2并伴有其他危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常等）的肥胖症患者。

　　二、SCOUT研究情况和相关风险控制措施

　　SCOUT（Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial）名为“西布曲明心血管终点试验”，是由欧盟人用药品专家委员会批准，雅培公司开展的上市后研究。这项随机、双盲、安慰剂对照研究始于2002年，长达约6年，注册了约1万名55岁及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者，用于评估使用西布曲明后体重下降对心血管的影响。

　　初步研究结果显示，与安慰对照组相比，西布曲明组患者出现严重、非致死性心血管事件风险增加。西布曲明组心血管事件发生率为11.4%，而安慰剂对照组为10%。研究中各组别具体心血管事件情况详见下表。目前这仅是研究的初步结论，所有数据的全面分析正在进行中，正式结论将在3月左右公布。

　　CHMP在评估中提到，SCOUT研究中大多数患者未按说明书要求使用西布曲明，因为西布曲明禁用于已知有心血管疾病的患者，治疗时间也长于常规推荐的疗程。　

SCOUT研究各组别心血管事件情况

组别 安慰对照组 西布曲明组 危害比（95%置信度） P值

糖尿病史组 该组总人数心血管事件* 心血管事件占该组总数比  

1,178

 77

(6.5%)  

1,207

79

(6.5%) 1.010 (0.737, 1.383) 0.951

心血管风险病史组 该组总人数心血管事件* 心血管事件占该组总数比  

793

66

(8.3%)  

759

 77

(10.1%) 1.274 (0.915, 1.774) 0.151

糖尿病+心血管风险病史组该组总人数心血管事件* 心血管事件占该组总数比  

2,901

346

(11.9%)  

2,906

403

(13.9%) 1.182 (1.024, 1.354) 0.023？？　　

　* 包括心脏病发作, 非致死性卒中、心脏骤停复苏,心血管死亡

　　？？ 统计学上有显著性意义

　　根据以上研究结果，2010年1月21日，欧洲药品管理局（EMA）建议在欧盟范围内暂停西布曲明上市许可;英国基于欧盟的评估结果，要求企业停止西布曲明的销售；美国食品药品监督管理局（FDA）要求企业在西布曲明的说明书中加入新的禁忌，包括冠脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、心律失常等;澳大利亚医疗产品局（TGA）强调了西布曲明产品说明书中已有的建议，新添加了有关对SCOUT研究的描述信息和一项警告，即建议患者在使用西布曲明适当疗程后没有减肥效果应停止用药，并要求企业发布了致医务人员的信，警告西布曲明相关风险。

　　三、关于西布曲明的不良反应监测情况

　　1、国内西布曲明的不良反应情况

　　2004年1月1日至2010年1月15日，国家药品不良反应监测中心病例报告共收到西布曲明相关不良反应报告298例，主要不良反应表现为心悸、便秘、口干、头晕、失眠等。主要累及系统为神经、胃肠道系统、中枢及外周神经系统等，多为说明书已载明的不良反应，目前无死亡病例。

　　2、WHO药品不良反应数据库情况

　　以“sibutramine”为检索词检索WHO药品不良反应数据库（Vigibase），截至2009年1月4日，共检索到西布曲明的不良反应报告8174例，不良反应例次17436例次。主要不良反应表现为头痛、口干、失眠、高血压、头晕等。主要累及系统为神经紊乱、全身性损害、胃肠道系统损害、中枢及外周神经系统损害、心率及心律紊乱等。

　　四、建议

　　建议医生处方西布曲明时注意说明书中标明的禁忌症，尤其是存在冠心病病史、充血性心衰、高血压控制不理想（血压>145/90 mmHg）、心律不齐、脑血管疾病、周围动脉阻塞性疾病的患者应避免使用。处方时应告知患者严格按照药品说明书用药，并在使用适当疗程后没有减肥效果则停止使用。

　　建议无论是治疗肥胖还是希望通过减少体重达到塑形的人群，应长期坚持科学的生活方式，如适当控制进食、坚持体力劳动、运动锻炼等，才能保持体重，减少反弹。切忌在没有咨询医生的情况下擅自使用减肥类药物。

　　建议药品生产企业立即将现在已知的用药风险告知医生（可以采取向医生发一封信等方式）；针对已知和潜在风险立即修改完善说明书，提示安全合理用药；制定西布曲明上市后药品警戒计划书，制定相应的上市后研究、系统评价西布曲明临床安全性的方案，并主动实施。

　　参考文献：

　　1. http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON068470

　　2. http://www.tga.gov.au/alerts/medicines/reductil.htm

　　3.http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm198221.htm

　　4.http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/referral/sibutramine/3940810en.pdf

　　5.《药品临床信息参考》2008年版，四川美康医药软件研究开发有限公司，798-799