加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种少见的进展性自身免疫胆汁淤积性肝病，在2015年约11000名加拿大人受此影响。PBC导致胆管发炎，进而导致胆汁在肝脏淤积，对肝脏造成损害，最终导致肝硬化。尽管有有效的治疗方法，但仍有10%的PBC患者进展到终末期肝病。

奥贝胆酸是法尼醇 X受体(FXR)激动剂，加拿大市场上在售的为5毫克和10毫克片剂(2017年5月上市)。有证据显示，奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)可用于治疗对UDCA治疗反应不充分的成年人，或作为单一治疗无法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奥贝胆酸在遵守条件政策的情况下获得了有条件批准上市，目前正在等待临床试验结果，以验证其临床获益。

奥贝胆酸的临床使用剂量与肝损害严重程度相关。对于不太严重的情况[非肝硬化或补偿期的肝功能A级（Child-Pugh A级）]，推荐的起始剂量是每天5毫克；对于比较严重的情况[肝功能B级或C级（Child-Pugh B级或C级），或者患者之前出现过失代偿情况]，推荐的起始剂量是每周5毫克。当奥贝胆酸的处方剂量超过推荐剂量，或超出给药频率时，在PBC患者中发现了肝失代偿和肝衰竭报告。

截至2018年10月10日，加拿大已经收到了8例怀疑与奥贝胆酸相关的因为处方错误导致的药品不良反应报告（3例严重，5例非严重）。在4例报告中，奥贝胆酸的初始剂量为10mg（而不是5mg）。在另外4例报告中，患者的肝脏损害状况较严重，给药方式是每天用药，而不是每周用药。

最近，加拿大奥贝胆酸产品说明书增加了黑框警告，强调了在中度和重度肝损害的患者中，会有肝失代偿及肝衰竭的风险。说明书中与此问题相关的警告和注意事项、不良反应、剂量和给药方式、患者用药信息项都进行了更新。此外，包装标签也将进行更新。

药品说明书中针对医务人员的重要信息：

在上市后的报告中，当奥贝胆酸用药比推荐剂量更频繁时，在存在失偿性肝硬化或Child-Pugh B级或C级肝功能损害的PBC患者中，已报告了肝失代偿和肝衰竭病例，有些病例是致命的。

在有中度和重度肝功能损害的患者中使用奥贝胆酸，应由有管理PBC经验的医务人员发起并进行监测。

在怀疑有肝硬化的患者开始使用奥贝胆酸治疗之前，应对患者的肝功能进行评估分级（Child-Pugh A、B或C级），以决定开始治疗的剂量。

1.对于中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B级和C级)和失偿性肝硬化的患者，需要修改奥贝胆酸的给药方案。

2.在轻度肝损害患者中（Child-Pugh A级），不需要修改给药剂量。

在Child-Pugh B或C级肝功能损害患者、或者之前出现过失代偿情况的患者中，奥贝胆酸的推荐起始剂量为每周5mg（详见表2）。

在奥贝胆酸治疗过程中，对患者应进行常规监测，包括实验室检查和临床评估，以确定是否需要调整剂量。患者从肝功能损害Child-Pugh A级进展到Child-Pugh B级或C级时，其给药频率应降低。

为了避免每日和每周给药方案之间的剂量处方错误导致严重不良事件, 应提醒处方医师给药方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分级,并鼓励药师向患者确认正确的给药剂量和向患者提供给药说明。

表2: PBC患者人群和疾病阶段的奥贝胆酸给药方案

阶段/肝功能分级 非肝硬化或补偿期的肝功能A级（Child-Pugh A级） 肝功能B级或C级（Child-Pugh B级或C级），或者患者之前出现过失代偿情况a

开始给药剂量 每天5mg 每周5mg

剂量调整方案 在第一次治疗6个月后，ALP或总胆红素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奥贝胆酸b，调整到每天1次10mg以改善治疗反应的患者 在第一次治疗3个月后， ALP或总胆红素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奥贝胆酸b，调整到每周2次5mg（至少相隔3天），随后基于患者的反应和容忍度调整到每周2次10mg（至少相隔3天）

最大剂量 每天1次10mg 每周两次10mg（至少相隔3天）

a:胃食管静脉曲张出血，新的或恶化的黄疸，自发细菌性腹膜炎等

b:在剂量调整前，重新对患者肝功能进行Child-Pugh分级

注：ALP=碱性磷酸酶

参考文献

1. Yoshida EM, Thiele S, A Fischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: First natonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)

March: 344–5.

2. Primary Biliary Cholangits. Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).

3. Ocaliva (obetcholic acid) [product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018

                                     （加拿大卫生部网站）

来源于药物警戒快讯2018年11月27日第11期（总第187期）